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anticoagulants et antiagrégants dans la fibrillation auriculaire |
Dr. J.P. Aubert , membre de SFTG Paris-Nord |
L'objet de ce document est de faire le point sur l'indication de l'utilisation des anticoagulants, et notamment des AVK, dans la prévention des accidents cérébraux ischémiques, chez le sujet en arythmie complète par fibrillation auriculaire.
Il est utile de commencer par un rappel pharmacologique sur les anticoagulants, moins bien connus des généralistes que les antiagrégants plaquettaires.
LES AVK
pharmacocinétique
On distingue classiquement les coumariniques (acénocoumarol SINTROM et warfarine COUMADINE) et les indanediones (fluindione PREVISCAN°, mais cette distinction n'a d'intérêt en pratique qu'en cas d 'allergie à une des deux classes
Les AVK se distinguent aussi par leur demi-vie, avec un produit à demi-vie courte (<24 heures), l'acénocoumarol SINTROM, et des produits à demie-vie longue (>24 heures), la warfarine COUMADINE et la fluindione PREVISCAN. En pratique clinique, tous les AVK sont à prise unique quotidienne, mais les produits à demi-vie plus longue permettent une une stabilité plus grande de l'INR. Les AVK sont très fortement liés aux protéines, et métabolisés par le foie à l'aide du système des cytochromes p 450 (donc nombreuses interactions médicamenteuses).
pharmacodynamie, surveillance
l'effet anticoagulant des AVK est lié à la réduction de la synthèse des facteurs de coagulation vit K dépendants, donc il existe un délai d'action d'au moins trois jours. Si l'anticoagulation est urgente, l'association des AVK avec un médicament antithrombotique d'action rapide s'impose donc en début de traitement.
L'effet des AVK est extrêmement variable d'un indiidu à l'autre et d'un moment à l'autre chez un même individu, imposant une surveillance étroite par l'INR, dont l'index thérapeutique est habituellement fixé entre 2 et 3.
effets indésirables
Le risque hémorragique est le principal effet indésirable, il est de 2 à 5% de risque d'hémorragie sévère par an selon les études. Deux antidotes sont utilisables, la vitamine K (délia d'action 6 heures) et l'apport des facteurs vitK dépendants (PPSB, KASKADIL) actif immédiatement.
Interactions médicamenteuses
Elles sont trop nombreuses pour être toutes citées. Nous ne citerons que les contre indications absolues: miconazole, aspirine à forte dose, AINS, notamment la phénylbutazone (BUTAZOLIDINE)
Les activateurs de l'antithrombine
Les héparines non fractionnées (HNF) et de bas poids moléculaire (HBPM)
mécanisme d'action et pharmacocinétique
Les héparines sont des médicaments qui activent l'antithrombine, inhibiteur physiologique de la coagulation. Cet inhibiteur agit sur les facteurs II et X de la coagulation, qui vont donc être en jeu dans l'effet des héparines.
Les HBPM ont, dans le cadre de l'utilisation en médecine générale, des avantages importants par rapport à l'HNF:
- élimination rénale seule pour les HBPM (endothéliale, macrophagique et rénale pour l'HNF)
- activité anti Xa préférentielle des HBPM (anti Xa et anti II pour l'HNF)
- peu de variabilité de l'effet anticoagulant sous HBPM, permettant de ne pas faire de surveillance systématique de l'hémostase
administration, surveillance
l'HNF s'utilise par voie IV ou SC, les HBPM s'utilisent par voie SC seulement. Les activités anti-Xa obtenues sous HBPM sont des valeurs moyennes et ne correspondent pas à un seuil d'efficacité certain, aussi est-il recommandé dans certaines situations de faire un dosage d'anti Xa, notamment chez le sujet âgé, insuffisant rénal, très maigre, ou au contraire obèse.effets indésirables
le principal problème est la survenue de thrombopénies. La fréquence moyenne de cet effet secondaire est de l'ordre de 1% sous HBPM, la période la plus à risque se situant entre J5 et J20 du traitement. Ces thrombopénies induites par l'héparine sont, paradoxalement, un facteur de risque majeur de thrombose. Elles imposent une surveillance deux fois par semaine de la numération plaquettaire au cours du premier mois de traitement.
les autres risques du traitement par HBPM sont:
- une augmentation fréquente des transaminases en début de traitement
- un risque d'ostéoporose sous traitement prolongé
- un risque d'hyperkaliémie.
Les pentasaccarides (fondaparinux ARIXTRA)
Le fondaparinux est un pentasaccharide synthétique, administré par voie sous cutanée en une prise par jour, agissant comme l'héparine sur l'antithrombine. il est éliminé par voie rénale avecune demi-vie d'élimination d'environ 17 heures. C'est un anti Xa pur. La variabilité de réponse est faible et il n'est pas a priori nécessaire de faire une surveillance de l'hémostase. Il faut toutefois réduire la posologie en cas d'insuffisance rénale sévère (clearance inf à 30 ml/mn). Les doses préventives sont de 2.5 mg par jour, les doses curatives varient selon le poids corporel: 5 mg par jour en dessous de 50 kilos, 7.5 mg/j entre 50 et 100 kilos, 10 mg par jour au dessus de 100 kilos.
Aucune thrombopénie induite n'a pour l'instant été décrite, mais la recommandation par prudence est de surveiller quand même la numération plaquettaire.
les inhibiteurs directs de la thrombine
l'hirudine REVASC, la lémirudine REFLUDAN)
Ces molécules obtenues par recombinaison génétique à partir de l'hirudine de la salive de sangsue, sont des inhibiteurs DIRECTS de la thrombine: s'ils n'agissent pas comme les produits précédents en stimulant l'antithrombine, leur effet est une activité anti IIa pure
Leur élimination est rénale et hépatique avec une demi-vie de 4 heures.
Ils sont administrés par voie sous cutanée pour la désirudine (2 inj par jour) et intraveineuse pour la lépidurine. La désirudine ne nécessite pas de surveillance de l'hémostase. Il n'existe pas de risque de thrombopénie induite.
Ces médicaments sont contre-indiqués en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère.
le ximelagatran (EXANTA)
administré per os en deux prises par jour, il est d'élimination rénale avec une demi-vie d'élimination d'environ deux heures. Comme les hirudines, il a une activité anti IIa pure. Son efficacité varie peu, il est utilisé à dose fixe (24 mg deux fois par jour ou 36 mg deux fois par jour) et ne nécessite pas de surveillance systématique de l'hémostase.
Il entraîne une cytolyse asymptomatique dans 5 à 10% des cas (transas deux à trois fois la normale sans traduction clinique) et n'a pas d'interaction médicamenteuse actuellement décrite.Il est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère
La fibrillation ariciulaire a une incidence en augmentation régulière avec l'âge. Celle-ci atteint 5 à 6% des sujets de 65 ans, et 10% des sujets de plus de 80 ans.
La principale complication est la survenue d'AVC, le cerveau étant de loin l'organe le plus touché par les accidents emboliques dans les séries autopsiques.
L'incidence des AVC chez un patient en AC/FA sans traitement antithrombotique est de 5% par an. Après un premier épisode d'AVC, le risque embolique est de 35% la première année, et se réduit à 20% à patir de la seconde année (en l'absence de traitement antithrombotique)
La mortalité cardio vasculaire d'un sujet en AC par FA est doublée par rapport à un sujet du même âge en rythme sinusal.
La FA est un facteur de risque indépendant d'AVC: globalement le risque est multiplié par 5 par rapport à des sujets du même âge en rythme sinusal.
Mais ce risque global est modulé par la présence de facteurs de risque associés, cliniques et échographiques, dont voici la liste
facteurs de risque cliniques
(valeur du risque relatif)facteurs de risque échographiques
(le RR n'est pas mesuré)antécédent d'AVC ou d'AIT (RR 2.5) dilatation de l'OG HTA(RR 1.6) FR <25% insuffisance cardiaque (RR 1.4) thrombus de l'oreillette gauche diabète (RR 1.7) contraste spontané intra auriculaire gauche coronaropathie (RR 1.5) vitesse de vidange de l'auricule abaissée âge supérieur à 75 ans (RR 1.4) plaques aortiques d'épaisseur supérieure à 4 mms la présence d'un ou plusieurs de ces facteurs permet de classer les patients en trois groupes de risque:
- Patients à risque élevé (supérieur à 7% par an)
Présence, en plus de l'AC par FA, d'un au moins des facteurs de risque suivants
- âge supérieur à 75 ans
- antécédent d'AVC ou d'AIT
- insuffisance cardiaque
- Hypertension artérielle
- HTA
- présence de plus d'un des facteurs de risque intermédiaire (voir liste ci-après)
- Patients à risque intermédiaire (2.5% à 7% par an)
Présence, en plus de l'AC par FA, d'un au moins des facteurs de risque suivants;
- âge compris entre 65 et 75 ans
- diabète
- cardiopathie ischémique
- thyrotoxicose
- Patients à faible risque (1% par an)
AC par FA et:
- âge inférieur à 65 ans
- aucun des facteurs de risque des deux catégories précédentes
Les AVK, avec une cible d'INR comprise entre 2 et 3 induisent une réduction du risque relatif d'AVC de 62% (attention, il s'agit de risque relatif). La réduction du risque relatif de décès est de 28%
L'aspirine, à des doses de 50 à 1300 mg par jour, n'entraîne pas de réduction significative du risque d'AVC ni du risque de décès, quelle que soit la dose administrée.
La bonne question à se poser est celle du calcul du nombre d'accidents thrombo emboliques évités chez un patient en AC par FA. La réponse existe.
Voici le chiffres d'accidents thrombo emboliques évités, pour 1000 patients en AC par FA traités pendant un an.
La ligne la plus importante de ce tableau est évidemment la dernière, qui va guider notre conduite en matière de choix thérapeutique, sous réserve que nous ayons mesuré le risque hémorragique
Par ailleurs la classe des antihtrombines et notamment du ximélagatran, est très prometteuse, comme le montrent les résultats del'étdue SPORTIF III: au terme d'un suivi moyen de 21 mois de 7320 patients en AC par FA avec facteurs de risques thromboemboliques, le ximélagatan permet, par rapport à la warfarine avec INR cible comprise en tre 2 et 3, une réduction significative du risque d'AVC, du risque hémorragique, et du risque d'embolies systémiques. Le ximélagatran ferait donc encore mieux que les AVK, et à moindre risque.
Dans les essais thérapeuiques, la majoration du risque d'hémorragie intra cérébrale sous AVK, comme sous aspirine, ne sont pas significatives.
Les accidents hémorragiques sont surtout observés en cas de déviation de l'INR par rapport à l'INR cible. On observe également des accidents ischémqiues par sous-efficacité thérapeutique et accident embolique.
Les patients ayant un risque hémorragique élevé sont les suivants:
- âge supérieur à 65 ans
- antécédent d'AVC
- antécédent d'hémorragie digestive
- facultés intellectulles déficientes
- INR instable en début de traitement
- comorbidité (IDM récent, insuffisance rénale, diabète, hématocrite bas)
L'évaluation du risque hémorragique est d'autant plus difficile chez le sujet âgé qu'il cumule les facteurs de risque hémorragique: faible compliance, démence, saignements digestifs récents, difficulté de réaliser des INR, polymédicamentation, insuffisance rénale ou hépatique alcoolisme, chutes fréquentes.
Malgré ces éléments, il reste que le bénéfice du traitement AVK chez le sujet âgé en AC par FA dépasse, pour une grande majorité de patients, de loin le risque hémorragique, et que le nombre de patients AC par FA traités reste faible, en raison d'une surévaluation du risque hémorragique par les praticiens.
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