Calcium: physiologie, pathologie

SFTG PARIS-NORD Compte-rendu de soirée: CALCIUM: PHYSIOLOGIE, PATHOLOGIE 19 OCTOBRE 2000 L. DEYRIS, A. EL-KADDI membres de SFTG PARIS-NORD   Expert: DR. FOUQURAY, Néphrologue, Hôpital Tenon

 

 

Quel copyright pour ce document? Ce document a été élaboré par un membre de SFTG Paris-Nord. La Formation Médicale Continue n'est la propriété de personne. C'est pourquoi vous pouvez utiliser ce document comme bon vous semble. Il n'est protégé par aucun copyright. Si vous êtes élégant, vous en indiquerez l'origine.

Aconsulter sur le sujet:

• Insuffisance rénale chronique (Fac Médecine Grenoble)
• Insuffisance rénale du sujet âgé (SFTG PARIS-NORD)
• Hyperparathyroïdie (SFTG PARIS-NORD)
• Hypercalcémies (nephro HUS online)
• Hyperparathyroïdies primitives (nephro HUS online)
• HYpocalcémies (néphro HUS online)
• 
  

Quelques généralités:

A la prescription "Calcémie" est rendu le dosage de tout le Calcium plasmatique qui se répartit en:

• 50 % sous forme ionisée
• 40-45% liés aux proteines
• 5-10% complexes inorganiques

 

La grandeur régulée, forme active métaboliquement, est le Ca ionisé qui est le calcium échangé.

 

La forme liée aux protéines est essentiellement liée à l'albumine dont les modification de concentration feront varier la Calcémie (totale). Le plus souvent il s'agit de fausses hypocalcémies par hypoalbuminémie: 80% des patients de réanimation, situations post-chirurgicales, grandes dénutritions, cirrhose,etc... (Les pseudo-hypercalcémies liées à l'hyperalbuminémie sont très rares: déshydratation ou hyper alpha2 )

 

Le prélèvement sanguin doit se faire sans garrot si possible.

 

Comme tout les dosages urinaires, la calciurie des 24 heures (7 mmol/24h maximum) est mesurée en même temps qu'une créatininurie des 24h (0,15 à 0,20 mmol/kg) afin de controler les bonnes conditions du recueil.

 

La phosphaturie n'a pas d'interêt sauf d'évaluer les apports alimentaires. L'absence de phosphate urinaire signe une dénutition.

 

Pour être interprétables les dosages (ioniques et hormonaux) doivent être faits sur un même prélèvement.

 

Quelques prix:

• Calcium: B 15 ( 15 * 1,74 = 26,10 francs)
• Calcium ionisé: non remboursé B 70 (121,80 francs)

Le dosage doit être immédiat sur place au laboratoire

• Phosphate: B 15
• Phosphaturie des 24h: B 15
• Calciurie des 24 h: B 20 (34,80 francs)
• Dosage radio immuno PTH (iPTH): B 90 (156,60 francs)

 

I) Métabolisme calcique

 

Le métabolisme est décrit dans le dessin ci-joint;

 

Quelques remarques:

 

L'absorption digestive diminue avec l'age, le bilan calcique se négativant.

 

L'os contient 1 kg de calcium lentement mobilisable, réservoir majeur de l'organisme.Il y existe un équilibre permanent entre destruction et construction.

 

Une grande partie du calcium sécrété dans le tube digestif va être réabsorbé: le bilan net est autour de 200 mg de calcium /jour. Les pertes par la sueur ne sont pas régulées.

 

Dans le rein la filtration est passive (mais dépendante du nombre de glomérules fonctionnels), la réabsorption tubulaire active et régulée.La calciurie normale est de l'ordre de 0,1mmol/10kg de poids avec un maximum de 7 mmol/24h.

 

La régulation de la calcémie dépend des échanges ioniques et de l'intervention de deux hormones principales :

• PTH,
• Vit D et ses métabolites
• Et de cinq hormones secondaires:
  • Calcitonine
  • GH.
  • T3
  • oestrogènes
  • glucocorticoides
• A cours terme le calcium est régulé par la PTH, a moyen et long terme par la Vitamine D3. La calcitonine a un rôle important aux doses "pharmacologiques" mais n'intervient que peu dans la régulation de la calcémie

La parathormone (PTH)

Produite par les glandes parathyroides elle est stimulée par l'hypocalcémie et freinée par l'hypercalcémie et par le Calcitriol.

Son action est:

• augmentation de la calcémie par son action sur la résorption osseuse
• aide le calcitriol pour l'absorption digestive du Ca.
• augmentation de la sécrétion du Cacitriol (1,25(0H)2D3) en agissant sur la 1 hydoxylase du rein (en l'absence d'insuf. rénale) en augmentant la réabsorption tubulaire du Ca pour maintenir la calcémie, créant une hypophosphatémie par augmentation de la fuite urinaires des phosphates.

La courbe [PTH] en fonction de [Ca] suit une sigmoide: dans la zone physiologique la moindre variation de la Calcémie induit rapidement des variations notable de la concentration de la PTH (Sa normale est de 10 a 50)

 

La vitamine D3

 

Son apport est alimentaire, suivi d'une métabolisation cutanée par l'action des UV sur la peau. Cette étape est capitale: un minimum d'1/2 heure d'ensolleillement par jour est nécessaire.

 

Son activation se fait par une hydroxylation hépatique (25 (OH) D3) (forme de réserve) puis par une hydroxylation rénale qui aboutit à:

• Calcidiol (24-25 (OH)2D3)
• Calcitriol (1,25 (OH)2D3) ce dernier étant le principal métabolite actif.

Son action est hypercalcémiante:

• Calcitriol: C'est le métabolite actif. Il augmente l'absorption alimentaire du calcium et augmente la résorption osseuse (100 fois plus active que le calcidiol) Il freine la sécrétion de la PTH.
• Calcidiol: Trés faible rôle physiologique en augmentant la réabsroption tubulaire rénale du calcium

Calcitonine

 

Hormone produite par les cellules C ou folliculaires de la thyroide, est stimulée par l'hypercalcémie. Elle augmente la calcemie, diminue la phosphatémie, augmente la phosphatiurie, augmente l'activité des ostéoclastes et diminue l'activité des ostéoblastes par un mécanisme mal connu

 

Une autre approche considére les trois organes cibles des trois hormones régulatrice du métabolisme calcique:

• Le tube digestif: Action direct du Calcitriol dans l'absorption (favorisée par PTH)
• Le rein: La PTH augmente la réabsorption tubulaire de Ca. La vitamine D3 augmente la réabsorption tubulaire de Ca et des phosphates
• L'os: La PTH est indirectement résorbtive La vitamine D3 favorise et stimule le remodelage osseux , a la fois résorbtive et accrétive

 

II) Hypocalcémie

 

Signes cliniques

 

Les manifestations cliniques sont fonctions de la rapidité de l'installation de l'hypocalcémie

 

Les troubles paroxystiques

 

L'accès tétanique aigü

 

Les paresthésies distales des membres supérieurs puis fasciculations et contractures des interosseux avec rapprochement en cône des doigts pour former la classique "main d'accoucheur". Le tableau peu ensuite évoluer en touchant la face puis les membres inférieurs.

 

Le tableau "épileptiforme"

 

Réelle crise d'épilepsie généralisé avec perte de mémoire source d'erreur. La calcémie doit être demandé devant toute épilepsie non connue ou premier épisode.(Surtout chez l'enfant)

 

Les manifestations chroniques

 

Les troubles trophiques:

• Cutanés, phanères: sécheresse, desquamation, mycoses et infections
• Cataracte

Les atteintes psychiques:

 

Polymorphes et peu spécifiques (anxiété voire dépression )

• L'hyperexitabilite neuromusculaire: Le signe de SHVOSTEK, la manouvre de TROUSSEAU (main d'accoucheur aprés avoir provoqué une ischémie du bras avec le brassard du tensiomètre)
• La bradycardie par allongement du QT.

Les differentes etiologies de l'hypocalcemie

 

Les hyperphosphatemies:

 

Aiguës dues à une insuffisance rénale aiguë ou à une lyse tumorale entrainent souvent une hypocalcémie aiguë: tétanie

 

Chroniques dues à une insuffisance rénale chronique qui entraîne une diminution de la production des métabolites actifs de la VIT D (Calcidiol et Calcitriol): hypocalcémie

 

L'hypovitaminose D:

 

Est, plus fréquemment que l'hypoparathyroidie, la cause de l'hypocalcémie avec une hypophosphatémie

Est due à un apport alimentaire insuffisant, une malabsorption ou à un ensoleillement pauvre, à une diminution de la production des métabolites actifs de la Vitamine D

 

L'hypoparathyroidie:

 

Le plus souvent acquise: post chirurgicale (thyroîdectomie un peu trop large), post radique ou auto-immune avec une insuffisance surrénalienne.

 

Génétique

 

Pseudohypoparthyroïdie avec un phénotype spécifique (petite taille, face "lunaire", carpe incomplet)

 

L'hypomagnesemie:

 

Pour des magnésémie inférieure à lOmg/l (0,4 mmoles/l) par carence d'apport (alcoolisme) ou tubulopathies

Entraîne par différents mécanismes une hypocalcémie qui ne peut être corrigée que par un retour aux normes de la concentration plasmatique du magnésium.

 

Conduite a tenir devant une suspicion d'hypocalcemie

 

Rechercher des antécédents susceptibles d'avoir entrainé une altération des parathytoïdes: thyroïdectomie, irradiation ORL ou thyroïdienne, chirurgie digestive.

 

Confirmer l'hypocalcémie:

• Calcémie basse inf à 80 mg ou 2,10mmoles sans hypo-albuminémie (la fraction ioniséee étant la seule échangeable)
• Calcémie corrigée (mg/l) = Calcémie mesurée - albuminémie +40

 

Le dosage de l'albumine doit être fait par dosage spécifique:

l'albuminémie obtenue par l'electrophorèse des protides est moins fiable.

 

Recherche étiologique:

• Créatinémie
• Phosphatémie
• Calciurie des 24 heures
• Magnésémie

 

III) Hypercalcémie

 

Clinique de l'hypercalcémie

 

En ville c'est le plus souvent une découverte systématique, sans manifestations cliniques franches. La symptomatologie est souvent nulle ou peu intense et dépendante de la vitesse d'installation et du degré de l'hypocalcémie.

 

Par exemple dans le cas d'un sd para néoplasique l'installation étant rapide le tableau est franc (mais intriqué avec la pathologie ss. jacente).

 

Les anomalies cliniques concernent beaucoup d'appareils mais sont peu spécifiques.

 

Manifestations digestives:

• Constipation, polydypsie, anorexie, nausées, vomissements.
• Ulcére gastrique (15 à 20 % de l'hyperPTH primaire)
• Pancréatite (Hyper Ca sévére)

Manifestations rénales:

• Lithiases (hyper Ca chron., svt hyperPTH primaire: 20 % des HPTH et 5 % des lithiases)
• Diabète insipide (diminution capacité de concentration ds. 20 % des cas de néphrocalcinose)
• Déshydratation
• Insuffisance rénale chronique:par diminution filtration glomérulaire (phase reversible) puis tubulopathie (irréversible)
• L'HTA est fréquente sans que le lien de cause à effet ne soit établi.

Manifestations neuromusculaires:

• Faiblesse musculaire
• Dépression, anomalie cognitive, confusion, psychose, hallucinations,
• somnolence voire coma (> 4 mmol/l)

 

Manifestations ostéo-articulaires:

• Chondrocalcinose (pseudo-goutte)
• Atteinte osseuse: Douleurs, fractures spontanées, tassements.

 

Manifestations ophtalmologiques:

• Kératopathie cornéenne (lampe à fente)

 

Manifestations cardiovasculaires:

• Calcification valvulaires cardiaques et artérielles, QT raccourci, troubles du rythme dont TV.

 

La calcémie doit faire partie d'un bilan de fatigue, de lithiase rénale ou de dégradation des personnes agées.

 

 

Etiologie

 

Plus de 25 maladies sont susceptibles de provoquer une hypercalcémie mais deux tableaux prédominent:

 

1- Hypercalcémie stable ancienne bien tolérée de l'hyperpara-thyroïdie primaire par adénome (60 a 70% de personnes agées, dépistés par hypercalcémie systématiques avec peu d'appel clinique, 20 a 25% de lithiases urinaire à fonction rénale normale La forme osseuse évoluée est devenue rare.)

 

2- Hypercalcémie instable qui s'aggrave, mal tolérée, des cancers.

En pratique il est rare qu'une hypercalcémie fasse découvrir le cancer (apparition tardive, masse tumorale importante)

Une hypercalcémie en ville chez un patient a l'état général conservé est très probablement une hyperparathyroïdie primaire par adénome (1% de la population générale)

 

Le niveau d'hypercalcémie (s'il est stable) est un élément d'orientation

• < 2,75 mmol/l (110 mg/l) : hyperparathyroïdie primaire par adénome
• > 3,25 mmol/l (130 mg/l) : cancers le plus svt

S'il n'y a que peu d'expression clinique le bilan peut-être fait en ville:

 

Un bilan comprenant une rx de thorax (sarcoïdose et cancer) ASP (néphrocalcinose) et les données biologiques donne un diagnostic ds. 95 % des cas.

 

Interrogatoire

• Hypercalcémie modérée ancienne
• famille : hyperparathyroïdie, neoplasie endocrine
• perso: irradiation cervicale, ménopause, ulcere

 

Examen physique normal oriente vers une Hyperparathyroidie primaire

 

Cliniquement il vaut mieux que l'examen soit normal

 

Orientation biologique est possible par les dosages de:

 

Phosphatémie:

• basse (baisse réabsorption tubulaire du phosphate) = augmentation de la PTH (adénome) ou ou de la PTH rp (néoplasies)
• haute ou normale: sarcoïdose, intox VitD, thyrotoxicose, métastaseses osseuses,Sd lait et alcalin (rare maintenant) .

 

Calciurie (des 24 h)

• élevée dans les hyperparathyroïdie primitives ou sécrétion de PTHrp (néoplasie)
• hypocalciurie relative < 100 mg/j: Sd lait alcalin, thiazidiques et"hypercalcémie familliale hypocalciurique"

 

Le dosage de la PTH se fait rapidement. On commence par le dosage de "PTH intact immunoréactive": iPTH

• Taux élevé ou normal = HyperPTH primitive (ou lithium) par adénome. (un taux "normal" dans le cadre de l'hypercalcémie est pathologique: necessite un test de PAK en laboratoire d'explorations fonctionnelles.)
• Taux normal bas (?) ou abaissé = Etiologies dites "Extra parathyroïdienne" En premier lieu les néoplasies.

 

S'il y a besoin de confirmation d'une étiologie paranéoplasique le dosage de "PTHrp" peut-être fait dans certain rares laboratoires (protéine sécrétée par les tumeurs, codée sur un tout autre gêne, n'ayant que quelques acides aminés communs avec la PTH suffisants pour lui conférer une action "PTH like"), qui sera élevée.

 

L'atitude dans l'hyperparathyroïdie primaire par adénome a été assez bien balisée lors d'une conférence de consensus américaine en 91.

 

Ne sont proposés au chirurgien que les patients "symptomatiques" ayant eu une lithiase urinaire, des manifestations osseuses cliniquement parlantes (fractures, douleurs osseuses) ou des manifestations neuropsychiques (sujets agés), les patients dont la Calcémie est supérieure a 2,85 mmol/l (risque de manifestations aigües), les patients dont la fonction rénale est altérée, ceux dont la Calciurie est augmentée au dessus de 400 mg/j, ceux dont la densité minérale en ostéodensitomètrie est abaissée en dessous 2DS. Enfin les sujets jeunes, l'avenir de la maladie étant peu connue, sont opérés.

 

Tout ces patients doivent être opérés sans imagerie préalable, considérée comme inutile. L'echographie cervicale est réservé aux récidives. Il est très important de confier ces patient à des chirurgiens habitués.

 

Les patients asymptomatiques doivent être surveillés par:

 

Tous les six mois:

• Surveillance clinique (TA et examen général)
• Calcémie Clairance de la créatinine, Calciurie

 

Tous les ans:

• ASP a la recherche de calcifications rénale
• Tous les deux ans: Une ostéodensitométrie

 

Autres étiologies de l'hypercalcémie Etiologies "extra Hyperparathyroidie primaire"

 

L'hypercalcémie est le résultat d'une entrée supérieures aux sorties

• Les sorties = Filtration rénale (passive mais diminué si IR)
• Les entrées= Os (résorbtion)
• Tube digestif (absorption)
• Rein (réabsorption tubulaire)

 

Souvent ces mécanismes sont intriqués

Augmentation de la résorption osseuse (stimulation ostéoclastique): Hyperparathyroïdie primaire(cf supra) et Hypercalcémie des néoplasies

 

La stimulation ostéoclastique des néoplasies est soit:

générale: majorité des Hyper Ca dans un contexte néoplasique par sécrétion tumorale de PTH rp : c'est le tableau d'"Hypercalcémie Tumorale Maligne" Tableau clinique assez grave avec une Calcémie souvent supérieure à 3,25 mmol/l (130 mg/l) et des risques de trouble du rythme, de déshydratation, de trouble de la conscience, etc...

locale des métastases ostéolytiques (par les facteurs de

l'inflammation locale: TNF Interleukine 1 et 6 +/- PTHrp locale

• Hyperthyroïdie (Moins de 20 % des cas: ttement par les Béta-) les hormones thyroîdiennes ont une action direct sur l'os.
•  

Augmentation de l'absorption digestive

 

• La cause la plus fréquente est une situation iatrogène: apport oral de Carbonate de calcium chez les insuffisants réanux chroniques afin de chélater les phosphates digestifs et traiter leur hyper-phosphatémie. Y est ajouté parfois du Calcitriol.

 

Action de la Vit D ou d'un de ses métabolites Calcidiol et Calcitriol (dosable)

• Calcidiol augmenté: Intoxication a la Vit D L'action est courte avec le Calcitriol , plus longue avec les vitamines D orales retard
• Calcitriol augmenté: granulomatoses et lymphômes
  • Sarcoidose,Tuberculose, Hystiocytoses . Si pas d'expression clinique des granulomatose : les rechercher +++ et utilisation du test thérapeutique de "suppression a l'hydrocortisone" pdt.10 j qui, dans ces situations, normalise le Ca Il existe une sécrétion autonome de Calcitriol par des cellules du granulome Le mécanisme est équivalent dans le Hodgkin et les Lymphômes parfois intriqué a une sécrétion de PTH rp (Hypercalciurie tres fréquente)
•  

Augmentation de la réabsorption tubulaire

• Thiazidiques le plus fréquement.
• Alcalose métabolique
• Lithium (50% des patients: stimulation de la sécrétion de PTH)
• Hypercalcémie Familliale Hypocalciurique: pathologie génétique touchant le gêne codant les récepteurs du calcium (asymptomatique)

 

Divers

• Immobilisation,
• Paget,
• anti-ostrogénes (Tamoxiféne),
• Ac. rétinoïque (VitA),
• 
  Traitement des hypercalcémies

Symptomatique en fonction de la gravité et traitement de la maladie sous-jacente

Deux mesures s'mposent: Arrêt de la Vitamine D sous toute ses formes et des Thiazidiques

Augmentation de l'excrétion urinaire de calcium par une expansion volémique:

• Faire boire, hydrater régime riche en sel ou, si plus grave,
• perfusion de soluté salé isotonique +/-diurétique de l'anse avec compensation stricte des pertes urinaires et électrolytiques permet d'obtenir une baisse rapide de la calcémie dans les 2 à 4 heures avec une normalisation de la calcémie dans les 12 à 24 heures. Cette forme de traitement nécessite une surveillance très rigoureuse effectuée au mieux en Soins Intensifs

Inhibition de la résorption osseuse :

 

La calcitonine n'a que peu d'intéret (efficace que dans 60% des cas avec échappement rapide)

 

Biphosphonates: non toxiques, très efficaces pour la correction d'hypercalcémie modérément sévère. L'effet maximum n'est pas observé avant plusieurs jours si bien que ces agents sont généralement associés a d'autres traitement d'action plus rapide

 

Parmi les biphosphonates le pamidronate (Aredia®) est largement utilisé avec une réponse hypocalcémique de longue durée. L'effet est dose-dépendant et la dose est donc ajustée au degré d'hypercalcémie. Après une perfusion initiale unique, la normocalcémie peut être obtenue chez environ 70 % des patients. La réponse prolongée pendant 2 à 4 semaines (en moyenne 15 jours). La récidive est inférieure à 10 % des cas lorsque le traitement d'entretien est administré tous les 15 jours. La durée de la réponse hypocalcémique est inversement corrélée avec le niveau de PTHrp, des valeurs supérieures à 12 pmol/l étant généralement associées à une réponse plus courte.

 

Diminution de l'absorption intestinale du calcium :

 

Si l'hypercalcémie est liée à une augmentation des métabolites actives de la vitamine D (granulomatose, certains lymphomes). Les glucocorticoïdes (prednisone 10 à 30 mg/jour) sont généralement efficaces en quelques jours. Le phosphate oral pour chélaté le calcium digestif est peu utilisé.

 

L'hémodialyse avec un dialysat appauvri en calcium est efficace et rapide . Elle est très utile chez les patients ayant une insuffisance rénale ou une insuffisance cardiaque . L'hémodialyse constitue la forme la plus efficace et la plus rapide pour corriger une hypercalcémie menacante et sévère (hypercalcémie des cancers, hypercalcémie de la crise aigüe hyperparathyroïdienne) et ceci même lorsque la fonction rénale est normale.

 

IV Hypercalciurie (chapitre non traités au cours de la soirée)

Excrétion quotidienne > 7,5 mmol (300 mg) ou > 0,1 mmol/kg/ 24h.

 

Deux types de risques:

• Rénal: lithiase et néphrocalcinose
• Diminution de la masse osseuse

Le plus souvent IDIOPATHIQUE (90 %)

 

Etiologies

Excrétion quotidienne= Quantité filtré - réabsorption tubulaire

 

1-Augmentation de la quantité filtrée = Hypercalcémie (cf. étiologies supra)

2-Diminution de la réabsorption tubulaire du Calcium:

• Déficit en PTH
• Apport Na élevé avec expansion du volume extracellulaire
• Acidose métabolique
• Hypercalcémie, hyper mg
• Diurétique de l'anse (Furosémide)

Deux épreuves peuvent orienter le diagnostic:

• Calciurie apres 12h de jeun : reflet exclusif de la résorption osseuse
• Mesure de Calciurie apres ingestion d'1 g de Calcium.

 

L'étiologie principale est l'"Hypercalciurie Primitive Idiopathique"

 

Circonstance de découverte: Lithiase et/ou néphrocalcinose.

 

Il existe une augmentation constante de l'absorption intestinale pas forcément lié a une augmentation du Calcitriol (plus grande quantité de récepteur a la VitD?). Ils ont tendance à constituer un bilan négatif de Ca avec perte osseuse surtout si moindre apport digestif.

 

Probablement défaut de réabsroption tubulaire du Calcium indépendante des facteurs de régulation. Toutefois, dans ce tableau, l'augmentation de la charge de Na , l'acidose, augmentent toujours l'excrétion rénale de Ca.

 

L'altération osseuse est rarement parlante cliniquement, mais présente et il y a risque de lithiase et de néphrocalcinose.(circonstances de découverte)

 

Prise en charge:

 

1er temps: Diététique en diminuant les apports excessifs de Ca et Na

2eme temps: Thiazidiques

 

Discussion incidente sur les lithiasiques: "Ils mangent trop et trop riche" Il ne faut pas diminuer l'apport calcique alimentaire au risque de faire apparaitre a long terme des manifestations osseuses (fractures). Il faut:

• diminuer les apports sodés
• diminuer les sulfates
• diminuer les apports carnés (apport d'acide aminé en excès qui nécessitent la consomation de bicarbonates pour tamponner, essentielement d'origine osseuse, resorbtion qui majore la calciurie)

 

En cas de lithiase il faut rechercher les hypercalciuries, les hypocitraturies, les oxalaturies, les uraturies en dosant Na, Ca, Oxalate, Citrate dans les urines. Tous les lithiasiques ne sont pas hypercalciuriques.

Sources

• Monographie "Pathologie du calcium et du phosphore" La Revue du Praticien 1er juin1998 Tome 48 N°11 (1161-1276)
• La Revue Prescrire. Résumé de la "Conférence de consensus sur hyperparthyroidie asymptomatique "(NDL) 123/ 570 (1992)
• Meyer "physiologie humaine" (Livre)
• Cours de 3eme cycle néphrologie de la fac de Strasbourg