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SFTG PARIS-NORD

Compte-rendu de réunion: Cancer de la prostate
Novembre 99
 
J.P. Aubert, membre de SFTG PARIS-NORD
 
Expert: Pr. V.Delmas, Service d'Urologie,
Hôpital Bichat, Paris
 
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A consulter également sur ce sujet:

 

Plan

1. Epidémiologie
2. Diagnostic préclinique
2.1. LES OUTILS DU DEPISTAGE
2.1.1. LE TOUCHER RECTAL
2.1.2. LES PSA
2.1.3. L'ECHOGRAPHIE ENDORECTALE
2.1.4. LA BIOPSIE TRANSRECTALE ECHOGUIDEE
2.2. LE DEPISTAGE DU CANCER DE LA PROSTATE EST-IL JUSTIFIE?
3. Cancer localisé de la prostate
3.1. Bilan préthérapeutique
3.2. Traitements
4. Cancers de la prostate évolués
4.1. Principes et modalités du traitement hormonal.
4.2. Modalités thérapeutiques
4.3. Qui, quand, comment traiter?
4.4. Comment surveiller les patients?
4.5. Que faire en cas d'échappement au traitement hormonal?
ANNEXE: Classification TNM clinique
ANNEXE: classification de GLEASON
BIBLIOGRAPHIE

 

1.Epidémiologie

1.1. Epidémiologie générale

  • Deuxième cause de mortalité par cancer chez l'homme, après le cancer du poumon
  • 13000 nouveaux cas par an en france
  • Le risque, pour un homme, de développer ce cancer au cours de l'existence, est de 1/6
  • L'incidence, évaluée à 1/100000 à 40 ans, atteint 1200/100000 à 80 ans
  • Entre 1980 et 88, l'incidence du cancer de la prostate a augmenté de 30%, la mortalité de 2,5% (mais une part de l'augmentation apparente de l'incidence est liée à l'amélioration du dépistage)
  • L'incidence standardisée pour 100000 hab varie de 1 (en Chine) à 100 (en Guadeloupe), avec de fortes variations régionales. En france elle est en moyenne de 35.
  • Les asiatiques vivant aux USA ont un risque intermédiaire entre celui des asiatiques vivant en Asie, et celui des Américains: il existe donc une intrication de facteurs ethniques et environnementaux
  • Aucune cause environnementale n'a toutefois pu être identifiée pour l'instant
  • Des formes familiales existent. Le risque de développer un cancer de la prostate est multiplié par 2.4 pour le frère d'un sujet atteint. Le risque relatif est d'autant plus élevé que le cancer est apparu tôt chez l'apparenté atteint.
  • Il existe une corrélation avec d'autres cancers familiaux, en particulier le cancer du sein.
  • Les gènes impliqués ne sont pas identifiés à coup sûr. Il s'agit probablement de l'association de plusieurs gènes ayant chacun un petit effet cumulatif sur le risque.
  • Des facteurs professionnels sont probables: industrie du caoutchouc, agriculture (herbicides)?
  • Une association avec la richesse du régime en graisses, et particulièrement en acide alpha-linolénique, est très probable.

N'ont pas été identifiés comme facteurs de risque:

  • des troubles de sécrétion de la testostérone
  • le statut socio économique
  • Le tabac
  • L'alcool
  • L'activité sexuelle

1.2. Histoire naturelle

Les signes de découverte les plus fréquents peuvent être
  • des troubles urinaires classiques (pllakiurie, dysurie,...)
  • des manifestations métastatiques
    • osseuses: rachis lombaire, fémur proximal, bassin sont les localisations les plus fréquentes
    • rarement: ganglionnaires, pulmonaires.
  • une découverte systématique (TR, PSA)
 
En dehors de l'âge du patient, de la présence d'une comorbidité, le principal facteur pronostique au moment du diagnostic sont la classification TNM et le score anatomopathologique de Gleason.
 
Les tumeurs de stade T1 (lésions touchant moins de 5 % d'une prostate réséquée, généralement de grade faible) sont associées à des taux bruts de survie qui s'apparentent généralement à ceux enregistrés dans la population en général. Certaines de ces tumeurs progressent, quoique très lentement, de sorte que jusqu'à 35 % des hommes auront développé des problèmes cliniques dans les 15 ans suivants, et jusqu'à 12 % des patients non traités mourront du cancer de la prostate dans un délai de 5 à 10 ans.
 
Les taux bruts de survie à cinq ans déclarés dans le cas des cancers localisés non traités varient entre 80 % environ pour le stade 1 et 19 % seulement pour le stade 2 (mais ce dernier stade est souvent aggravé au moment de l'intervention)
 
Les tumeurs de stade 3 ont pénétré la capsule de la glande, et ont généralement envahi les vésicules séminales et le col de la vessie. Des métastases sont présentes dans les ganglions lymphatiques dans environ 50 % de ces cas, et le taux de survie des patients non traités serait de 42 à 54 % après un an, de 22% après trois ans et de 10 % après cinq ans.
 
Environ 75 % des patients atteints d'un cancer de la prostate de stade 4 qui ne sont pas traités mourront 9 à 16 mois après le diagnostic33.

2. DIAGNOSTIC PRECLINIQUE

Depuis 15 ans, trois nouveaux outils diagnostiques (dosage des PSA, échographie transrectale, biopsie échoguidées), et une arme thérapeutique (la prostatectomie radicale) ont été mis au point et utilisés de façon courante.

La quasi totalité des hommes porteurs d'un cancer de la prostate mouraient autrefois d'une autre cause avant même que le cancer ait pu s'exprimer cliniquement. Ceci n'est plus vrai actuellement, et le sera de moins en moins avec l'augmentation constante de l'espérance de vie. Cette donnée bouleverse les conduites classiques de dépistage.

2.1. LES OUTILS DU DEPISTAGE

2.1.1. LE TOUCHER RECTAL

Utilisé seul, sa valeur prédictive positive n'est que de 25%. C'est évidemment un moyen dont il ne faut toutefois pas se passer

2.1.2. LES PSA

Le PSA est une protéine sécrétée par les cellules glandulaires prostatiques normales ou pathologiques, participant à la liquéfaction du liquide séminal, et partiellement excrétée dans la grande circulation. Présent normalement dans le sérum, il n'est donc pas théoriquement un marqueur du cancer de la prostate. Néanmoins, si sa présence est interprétée de façon adaptée, il peut lui être assimilé. Sa concentration sanguine s'élève proportionnellement au volume de la prostate et toute agression traumatique ou infectieuse des cellules prostatiques entraîne son élévation transitoire, quelquefois importante. La particularité des cellules cancéreuses est de permettre le passage de quantités anormalement importantes de PSA dans la circulation sanguine expliquant, à volume égal, des élévations beaucoup plus fortes dans les tumeurs malignes que dans les tumeurs bénignes de la prostate.

Un PSA inférieur à 4 ng/ml évoque une tumeur bénigne. Supérieur à 10 ng/ml, il évoque un cancer

Lorsque l'élévation est modérée, l'interprétation est difficile, ce qui explique l'utilisation du rapport PSA libre/PSA total. S'il est supérieur à 0.25, il s'agit très probablement d'une tumeur bénigne, s'il est inférieur à 0.15, il s'agit très probablement d'un cancer. Cet affinement du dosage du PSA n'a d'intérêt que lorsqu'il se trouve dans la fourchette équivoque, c'est à dire entre 4 et 10 ng/ml environ.

2.1.3. L'ECHOGRAPHIE ENDORECTALE

Il n'existe pas d'image spécifique du cancer, et son interprétation reste délicate, elle ne peut donc être utilisée comme outil de dépistage systématique, mais seulement comme complément des méthodes précédentes

2.1.4. LA BIOPSIE TRANSRECTALE ECHOGUIDEE

Elle est devenue quasiment indolore lorsqu'elle utilise un pistolet automatique. Elle peut donc être pratiquée en consultation.

2.2. LE DEPISTAGE DU CANCER DE LA PROSTATE EST-IL JUSTIFIE?

Ce cancer passe successivement par trois phases: une première phase "curable-indétectable", une deuxième phase "curable-détectable", et une troisième phase"incurable-détectable". Il est légitime aujourd'hui de penser que les hommes décédés d'un cancer de la prostate auraient pu bénéficier d'un traitement curatif dans la phase de curabilité.

2.2.1. LE DEPISTAGE EST-IL JUSTIFIE AVANT 50 ANS?

La réponse est non, compte tenu de la rareté du diagnostic à cet âge. Une exception: les patients appartenant à des familles présentant 3 cas de cancers de la prostate, ou 2 cancers de la prostate avant 50 ans, doivent bénéficier d'un dépistage annuel à partir de 40 ans.

2.2.2. LE DEPISTAGE EST-IL JUSTIFIE APRES 70 ANS?

La réponse est non. Rechercher un cancer asymptômatique au delà de 70 ans ne semble pas justifié compte tenu de l'histoire naturelle de ce cancer. Une exception: le sujet dont l'epérance de vie en bonne santé peut raisonnablement être considérée comme supérieure à 10 ans.

2.2.3. LE DEPISTAGE EST-IL JUSTIFIE ENTRE 50 ET 70 ANS ?

Au plan individuel, la réponse est en faveur d'un dépistage systématique dans cette tranche d'âge, à raison d'un toucher rectal et d'un dosage du PSA une fois par an. L'efficacité sur la mortalité par cancer de la prostate d'une telle attitude est probable.

La réalité économique est différente, puisque le coût total représente le coût du dépistage proprement dit, augmenté de celui du coût des traitements induits par ce dépistage, et celui de la retraite allongée par l'augmentation de l'espérance de vie...

3. CANCER LOCALISE DE LA PROSTATE

3.1. Bilan pré-thérapeutique

On parle de cancer localisé de la prostate devant une lésion strictement intra capsulaire. Le traitement d'une telle lésion a pour but la guérison de la maladie.Il faut pour cela répondre à plusieurs questions:

a) l'espérance de vie du patient est-elle supérieure à 10 ans?

un individu porteur d'un cancer de la prostate de 0.5 cm3 doit attendre 12 ans pour que son cancer devienne incurable. Par suite un traitement curatif et donc a fortiori un dépistage, ne sont pas justifiés en cas d'espérance de vie estimée à moins de 10 ans.

b) le cancer est-il au stade curable?

Les éléments de probabilité sont:

  • le taux de PSA (inf à 10 ng/ml)
  • le rapport PSA libre/PSA total (sup à 17%)
  • les rapports biopsiques: faible nombre de biopsies envahies, envahissement partiel des biopsies
  • le stade TNM , inf à 4, et le grade de Gleason
  • l'imagerie est de faible contribution sur cette question (écho, scanner). L'IRM pourrait être plus intéressante pour prédire l'envahissement, mais nécessite une antenne endorectale, peu répandue.
  • la négativité de la scintigraphie osseuse (qui ne sera pratiquée que si le taux de PSA est sup à 10 ng/ml)
 
en conséquence, les examens que conseille l'ANAES en bilan pré-thérapeutique sont:
  • le dosage du PSA
  • une scinti osseuse si les PSA sont sup à 10 ng/ml
  • une radio pulmonaire de face
  • un examen destiné à rechercher une obstruction du haut appareil urinaire (écho, UIV, scanner)
en fait seule l'histologie de la pièce opératoire, lorsqu'une prostatectomie radicale à visée curative a été décidée, permet de confirmer que le cancer était bien intra capsulaire.

3.2. Traitements

On s' abstiendra de tout traitement dans les situations suivantes:
  • espérance de vie inférieure à dix ans
  • tumeur très localisée, bien différenciée, découverte au cours du traitement d'un adénome de la prostate.
Deux traitements à visée curative sont admis: la prostatectomie radicale, et la radiothérapie pelvienne.
 
3.2.1. Prostatectomie radicale
 
La technique se pratique par voie rétropubienne
 
Elle donne les résultats suivants:
  • 80% de survie à 10 ans
  • 80% des survivants sans progression
mais elle est grevée d'une morbidité non négligeable, dont il faut prévenir le patient
  • Impuissance dans 50 à 100% des cas
  • troubles de continence constants dans les premières semaines, définitifs dans 5% des cas.
 
3.2.2. Radiothérapie pelvienne
 
Précédée d'un curage ganglionnaire ilio-obturateur, par voie chirurgicale ou coelioscopique, pour affirmer le stade N0 de la maladie et limiter le champ d'irradiation. Après radiothérapie, le PSA doit redescendre en 12 à 18 mois à un taux inférieur à 1 ng/ml.
 
Avantages de cette technique: morbidité moins élevée que la chirurgie (quelques séquelles à type de rectite ou cystite radique)
 
Inconvénient: Si les résultats en termes de survie à 10 ans sont similaires à ceux de la chirurgie, il est possible que le taux de contrôle local soit inférieur. En effet la fréquence des biopsies prostatiques positives entre 12 et 18 mois après irradiation varie de 1 à 93%. Par ailleurs on ne dispose pas de l'histologie de la pièce opératoire qui, en cas de prostatectomie radicale, permet de corriger un diagnostic histologique erronné (aggravation du stade TNM ou du score de Gleason)
4. CANCERS DE LA PROSTATE EVOLUES
 
Lorsque le cancer prostatique a dépassé la capsule (stade TNM 3 ou plus), aucun traitement curatif n'est possible, les gestes éventuellement faits sur la prostate ont seulement pour objectif d'améliorer les symptômes urinaires s'ils existent. Le principe du traitement est la privation androgénique, chirurgicale ou médicale.

Par rapport aux premiers temps de la castration dans les cancers de la prostate évolués, on est aujourd'hui amené à prendre en charge une importante cohorte de patients pauci ou a symptomatiques, peu enclins à accepter pour une période prolongée les effets secondaires de la privation androgénique.

On reconnaît aujourd'hui trois formes de cancers prostatiques évolués:

Le traitement hormonal, pour ces trois formes, a aujourd'hui beaucoup évolué, et doit être adapté au cas par cas. Il faut néanmoins savoir qu'à terme, l'ensemble des malades cesse de répondre au traitement hormonal, et pose alors de difficiles problèmes thérapeutiques

4.1. Principes et modalités du traitement hormonal.

Le principe est toujours de contracarrer l'action des androgènes sur la tumeur prostatique: castration médicale, castration chirurgicale, ou anti-androgènes.

4.1.1. La castration

4.1.1.1. La castration chirurgicale

Orchidectomie vraie, ou pulpectomie sous albuginée, elle assure une diminution de 95% du taux d'androgènes circulants, mais son impact psychologique doit être connu.

4.1.1.2. La castration médicale

  • Les estrogènes (diéthylsilboestrol DISTILIBENE, phophate d'estramustine ESTRACYT, fosfestrol ST 52), agissant en réduisant la sécrétion de LH, réduisent par voie de conséquence la sécrétion de testostérone. Même utilisés à faible dose, ils ont des risques cardiovasculaires, et ne sont plus utilisés (sauf dans le cas de cancers métastatiques en échappement, cf chapitre suivant)
 
  • Les agonistes de la LH RH:

Buséréline (BIGONIST inj,SUPREFACTinj, SUPREFACT nasal) , Goséréline (ZOLADEX inj), Leuproréline ( ENANTONE inj, LUCRIN inj), triptoréline (DECAPEPTYL inj).

La première injection provoque une augmentation de la LH et de la testostérone circulantes, puis l'administration continue entraîne un épuisement rapide de la sécrétion de LH hypophysaire, et une suppression quasi complètre de la sécrétion de testostérone testiculaire. Ces médicaments sont administrés par voie parentérale, mensuellement ou trimestriellement.

Leurs principaux effets indésirables sont: bouffées de chaleur, impuissance, gynécomastie, baisse de la libido, et rarement une poussée évolutive du cancer de la prostate, liée à l'augmentation transitoire de la testostéronémie.

4.1.2. Les anti androgènes

Les anti androgènes stéroïdiens (acétate de cyprotérone ANDROCUR) ont une double action centrale (réduction du taux de LH et de testostérone) et périphérique (blocage du récepteur de la testostérone).

effets secondaires:

  • privation androgénique (impuissance, baisse de la libido)
  • élévation des transaminases
  • accidents thrombo emboliques rares
  • interaction avec l'insuline et le antidiabétiques oraux

Les anti androgènes non stéroïdiens (nilutamide ANANDRON, flutamide EULEXINE, PROSTADIREX, bicalutamide CASODEX) agissent uniquement à la périphérie: le taux d'androgènes circulants reste nromal, évitant théroriquement les effets secondaires de la privation androgénique. Néanmoins il existe un risque potentiel de stimulation de la tumeur si le taux des androgènes circulants vient à déborder les capacités de l'anti androgène.

Effets secondaires:

  • privation androgénique (10 à 50% des cas) impuissance, baisse de la libido, bouffées de chaleurs, modifications du spermogramme, gynécomasties
  • élévation des transaminases
  • nausées, vomissements, diarrhée
  • trouble de la vision des couleurs (nilutamide)
  • pneumopathie intersticielle
  • effet antabuse
  • interaction avec AVK (et avec d'autres produits pour le nilutamide, voir VIDAL)

4.2. Modalités thérapeutiques

4.2.1.La castration isolée, médicale ou chirurgicale

Si l'on choisit la voie médicale, il faut adjoindre, en début de traitement, un anti androgène non stéroïdien à l'agoniste de la LHRH choisi, pour neutraliser la poussée de LH initiale sous agoniste de la LHRH.

4.2.2. La castration associée à l'administration continue d'un anti androgène (de préférence non stéroïdien)

Cette association est connue sous le nom de blocage androgénique complet. Sa supériorité par rapport à la castration simple n'est pas établie.

4.2.3. La monothérapie par antiandrogène stéroïdien

Ses risques cardio vasculaires n'en font pas un traitement de premier choix

4.2.4. La monothérapie par antiandrogène non stéroïdien

Attractive car elle combine l'effet anti tumoral à la persistance de l'imprégnation androgénique. Elle se discute en cas de faible volume tumoral et de longue espérance de vie.

4.2.5. Le traitement intermittent.

On administre le traitement jusqu'à réponse biologique et clinique complète, puis on attend la reprise de la symptômatologie biologique complète pour le reprendre. On espère ainsi retarder le moment de l'échappement au traitement. Cette stratégie est en cours d'évaluation.

4.3. Qui, quand, comment traiter?

Qui traiter? les malades traités dès le diagnostic ont une survie plus longue et de meilleure qualité que ceux soumis au traitement retardé.

Comment traiter?

  • les patients algiques, multimétastatiques, à l'état général altéré, doivent bénéficier d'une castration, si possible chirurgicale. Le blocage androgénique complet n'est pas indispensable
  • les patients atteints de formes peu évoluées, pauci symptômatiques, ont une espérance de vie prolongée. Il paraît souhaitable de leur éviter les effets secondaires à moyen et long terme de la privation androgénique (modifications du comportement, fonte musculaire, perturbations sexuelles, risque d'ostéoporose avec fracture). Ils peuvent bénéficer des anti androgènes non stéroïdiens en monothérapie, ou de traitements intermittents.

4.4. Comment surveiller les patients?

Le dosage sérique du PSA, réalisé trois mois après le début du traitement, donne une excellente idée du pronostic: excellent pronostic si le PSA descend en dessous de la normale du laboratoire. Sa réascension précède toutes les autres manifestations de l'échappement au traitement hormonal. Il est donc inutilde de répéter les autres examens (UIV, scanner, scinti osseuse).

4.5. Que faire en cas d'échappement au traitement hormonal?

Le patient est traité par bocage androgénique complet: il faut supprimer les anti androgènes qui dans 30 à 40 % des cas, provoquent des mutations du gène du récepteur au androgènes, aboutissant à l'inversion de leur action.

Le patient est traité par castration seule: il faut adjoindre un anti androgène sétroïdien ou non stéroïdien.

En cas d'échec des deux mesures précédentes: il faut avoir recours aux estrogènes (diéthylstilbestrol), ou éventullement au fosfestrol (ST52). Il y a des risques cardio vasculaires

Une fois épuisées les possibilités du traitement hormonal:

  • Les chimiothérapies n'ont pas fait la preuve de leur supériorité sur le traitement symptômatique de soutien: traiter la douleur, pallier la défaillance de l'état général, traiter le retentissement de la maladie sur l'appareil urinaire.
BIBLIOGRAPHIE:
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