1. DEFINITIONS
On appelle collagénoses ou connectivites des maladies
"systémiques" auto-immunes non spécifiques
d'organe, c'est à dire pouvant toucher différents
appareils et chez lesquelles on met en évidence des anticorps,
et/ou une réaction à médiation cellulaire
vis-à-vis de déterminants antigéniques largement
répandus dans l'organisme.
La classification des connectivites est sujette à controverse.
Nous retiendrons les 6 diagnostics suivants:
- 1. Polyarthrite rhumatoïde
- 2. Lupus érythémateux disséminé
- 3. Sclérodermie diffuse
- 4. Polymyosite-dermatomyosite
- 5. Syndrôme de Gougerot-Sjögren isolé (sans
autre connectivite associée)
- 6. Syndrôme de Sharp (connectivite mixte)
Seules les trois premières de ces pathologies ont une
incidence appréciable: 500/100000 hab pour la PAR, 20/100000
pour le LED, 2 à 10/100000 pour la sclérodermie
diffuse.
Ces affections posent de difficiles problèmes de diagnostic.
Il faut savoir les évoquer sur des signes d'appel très
variés. Les tests diagnostiques sont rarement spécifiques
d'une collagénose. Le diagnostic repose donc sur une soigneuse
confrontation des données cliniques et d'examens complémentaires.
La stratégie des examens complémentaires doit être
guidée sur la clinique, et sur une progression pas à
pas. Les examens spécialisés (recherche d'anticorps
spécifiques par exemple) ne doivent être demandés
qu'au vu du résultat positif d'un test non spécifique
(détection globale d'anticorps anti-nucléaires par
immunofluorescence, par exemple). Il faut donc savoir ce que l'on
cherche et pourquoi on demande tel examen.
2. NATURE DES TESTS BIOLOGIQUES UTILISES
EN DIAGNOSTIC: TECHNIQUES
2.1. FACTEUR RHUMATOIDE
Les facteurs rhumatoïdes sont des IgM anti IgG: ce sont
des anticorps de classe IgM, spécifiques de déterminants
antigéniques appartenant au fragment Fc d'immunoglobulines
de classe IgG. (Il existe aussi des FR de classe IgG, IgA, IgD).
La réaction de Waaler Rose , comme le test au latex,
sont des réactions d'agglutination: un support (hématies
de mouton pour le WR, billes de latex pour le latex), est saturé
d'IgG (de lapin pour le WR, humaines pour le latex). En présence
d'un sérum contenant du FR (IgM anti IgG), il y a donc
agglutination. Le résultat est exprimé en titre=
dilution la plus élevée du sérum donnant
une réaction positive.
La réaction de WR est positive pour des sérums
dont le titre est supérieur à 1/64.
Pour le latex, le seuil de positivité est de 1/80
Valeur diagnostique: le FR est présent dans 80% des
PR. Il apparaît en général au cours de la
première année d'évolution et ne peut toujours
servir de test de dépistage précoce. Le FR n'est
pas spécifique de la PR, il est présent dans de
nombreuses autres maladies, et chez le sujet sain (10% après
70 ans)
2.2 COMPLEMENT
Le système du complément joue un rôle dans
la réponse immunitaire non spécifique. Composé
d'une vingtaine de protéines, il peut être activé
par les complexes antigène-anticorps (voie classique),
ou immédiatement par certains microorganismes (voie alterne).
L'activation du complément aboutit au clivage du C1 , C3,
C4 dans la voie classique, du C3 seul dans la voie alterne. Dans
les deux cas se forme, au terme d'une cascade de réactions,
un complexe lytique, véritable machine à faire des
trous dans les membranes cellulaires. De plus, les fragments libérés
ont des fonctions immunitaires (activation des macrophages, des
lymphocytes B, libération d'histamine par les mastocytes,
neutralisation virale).
Dans certaines collagénoses, l'ampleur des réactions
antigène/anticorps entraîne une chute du complément
sérique.
Le dosage du complément total (également appelé
CH 50) repose sur une technique d'immunohémolyse radiale.
Le taux normal est > 70 U arb/ml.
Tout sérum donnant moins de 70 U arb/ml peut être
étudié par dosage des différentes fractions.
C3 et C4 sont les fractions qui nous intéressent ici (voie
classique, activationpar des complexes antigène-anticorps).
Ils sont dosés par immunonéphélémétrie
laser. Ils sont exprimés en pourcentage de la valeur normale.
Compte tenu de l'importance de l'écart-type, on parle de
chute du C3 ou C4 pour des valeurs inf à 50% de la normale.
Valeur diagnostique: le complément total, les fractions
C3 et C4 sont abaissées dans le lupus, et en particulier
dans les glomérulonéphrites lupiques. Ils servent
aussi de critère de surveillance évolutive des GNA
lupiques.
2.3. ANTICORPS ANTI-NUCLEAIRES
Les anticorps anti-nucléaires sont des autoanticorps
réagissant avec différentes macro molécules
du noyau cellulaire.
RECHERCHE D'AC ANTINUCLEAIRES PAR
I.F.I.
L'immunofluorescence indirecte étudie la fixation des
anticorps du sérum testé sur une coupe de tissu:
classiquement foie de rat, mais la technique la plus intéressante
utilise des cellules tumorales humaines en culture: on demandera
une "recherche d'anticorps anti-nucléaires par immunofluorescence
indirecte sur cellules HEp2". Après incubation et
lavage, les anticorps fixés sont révélés
par des anti immunoglobulines humaines marquées par un
fluochrome.
En cas de présence d'anticorps antinucléaires,
les noyaux deviennent donc fluorescents. Quatre aspects de fluorescence
principaux sont obtenus:
- .Fluorescence périphérique: présence
d'anticorps anti ADN
- .Fluorescence homogène: présence d'anticorps
anti désoxyribonucléoprotéines (anti DNP)
- .Fluorescence mouchetée: présence d'anticorps
anti antigènes nucléaires solubles (anti ENA)
- .Fluorescence nucléolaire: présence d'anticorps
anti ARN
Les résultats sont quantitatifs, exprimés en
titre de sérum. Ne sont significatifs que des titres sup
à 1/50 ou 1/100
L'IFI est donc la technique de dépistage des AC antinucléaires.
C'est par elle qu'il faut commencer, puis demander des AC spécifiques,
si besoin.
IDENTIFICATION DE LA SPECIFICITE DES
AC ANTI NUC
Anticorps anti ADN
Il en existe de deux types: anti ADN natif, dirigés
contre l'ADN double brin, et anti ADN dénaturé,
dirigés contre l'ADN simple brin (dans les deux cas, l'IFI
donne une fluorescence périphérique). Deux techniques
permettent de repérer les anti-ADN natifs:
L'IFI sur frottis de crithidia luciliae (protozoaire contenant
uniquement de l'ADN natif). C'est simple et peu coûteux.
Le test de Farr, technique radio-immunologique utilisant de
l'ADN natif purifié.
Les AC anti ADN natif sont caractéristiques du LED,
et présents dans 90% des LED. Les anti ADN dénaturés
n'ont pas du tout la même valeur, et sont retrouvés
dans de nombreuses collagénoses.
Anticorps anti DNP
Les anticorps antiDNP sont responsables de la formation des
cellules LE (ou de Hargraves): polynucléaires contenant
des noyaux cellulaires phagocytés. La recherche de cellules
LE est abandonnée, car difficile et décevante.
La recherche d'anticorps anti-histones peut être intéressante.
Ils peuvent aider à différencier un lupus induits
(où ils sont fréquents) d'un lupus spontané
(où ils sont rares)
Anticorps anti ENA
Plusieurs types principaux sont recherchés par immunodiffusion
- Anticorps anti Sm: La fraction antigénique Sm est
un polysaccharide. La présence d'anti Sm est spécifique
du lupus, mais rare (15 à 30%)
- Anticorps anti RNP: la fraction RNP est une ribonucléoprotéine.
Surtout fréquents dans les connectivites mixtes, ils n'en
sont pas spécifiques.
- Anticorps anti SS. Les fractions SS sont des protéines.
il existe différents anti SS: anti SS-A, anti SS-B. ils
sont caractéristiques du syndrôme de Gougerot-Sjögren,
isolé ou associé à une autre connectivite
- Anticorps anti Pm: évocateurs de polymyosite
- Anticorps anti Scl: évocateurs de sclérodermie
3. RAPPEL DES PRINCIPALES COLLAGENOSES
(CIRCONSTANCES DE DIAGNOSTIC, EXAMENS COMPLEMENTAIRES)
3.1. POLYARTHRITE RHUMATOIDE
Nous prenons comme forme de description la forme de début
progressif:
.femme de 40 à 50 ans.
.A la suite d'un facteur déclenchant
(surmenage, exposition au froid, choc affectif...),
survenue de:
- .Signes généraux: asthénie, amaigrissement,
fièvre modérée,
- .Douleurs articulaires
- Articulations distales (MCP, IPP), très évocatrices.
Respect des IPD
- Atteinte grossièrement symétrique
- Horaire inflammatoire
- Association à des arthralgies des grosses articulations
- .Raideur articulaire avec dérouillage matinal
L'examen recherche des signes de synovite:
tuméfaction du poignet, synovite des fléchisseurs,
douleur à la flexion forcée du poignet.
Il faut rappeler que la PR est une maladie de système,
et qu'elle touche d'autres organes: on pourra en particulier voir
et rechercher une vascularite, une pleurésie, une atteinte
neurologique, des nodosités sous-cutanées, une péricardite.
Le rein n'est qu'exceptionnellement touché (une atteinte
rénale oriente donc sur une autre colagénose).
La radio n'apporte rien
Biologie:
- .syndrôme inflammatoire avec VS élevée
(>40 à la première heure. Varie au rythme des
poussées. Une VS basse n'élimine pas une PR), hyper
alpha 2, élévation de la C Réactive Protéine,
anémie infflammatoire,
- .le latex et le Waaler Rose ne sont positifs que dans 30%
des PR débutantes. Il faut savoir les répéter.
Diagnostic différentiel
- avant tout le lupus. Le terrain n'est pas le même (femme
jeune). Il faut savoir rechercher des signes cutanés,
une protéinurie. La confusion est d'autant plus facile
au début que la recherche d'AC antinucléaire par
IFI est positive dans 30% des PR. Le diagnostic de lupus sera
fait sur des taux signficatifs d'AC anti nucléaires, sur
un test de Farr, sur la recherche d'AC anti Sm.
- Mais toutes les autres collagénoses peuvent être
évoquées, (sauf peut-être la dermatomyosite)...
Voir plus loin les éléments distinctifs de ces
autres collagénoses.
- le rhumatisme psoriasique est une polyarthrite inflammatoire
en principe asymétrique et touchant les grosses articulations.
En cas de doute il faut penser à rechercher la lésion
cutanée (coudes, genoux, cuir chevelu...)
3.2.LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
- Touchant plutôt la femme jeune,
les manifestations initiales les plus fréquentes sont
de quatre type
- Manifestations cutanées
- Vespertilio
- Photosensibilité
- Alopécie
- Manifestations articulaires:
- Arthralgies ou polyarthrite aiguë. Atteinte bilatérale
et symétrique d'horaire inflammatoire des mains, poignets,
genoux...
- Manifestations rénales.:
hématurie microscopique à l'HLM, protéinurie,
élévation de la créatinine. A rechercher
+++. Elles ne sont pas constantes, mais quand elles existent,
elles sont précoces. De plus leur importance pronostique
est essentielle.
- Manifestations neuro psychiatriques:
présentes dans 40% des LED: crises comitiales, neuropathies
périphériques, syndrôme méningé,
manifestations psychiatriques
Comme chacun sait, tous les organes peuvent être atteints:
coeur et vaisseaux, poumons (avec en particulier des pleurésies
relativement fréquentes, pouvant être une circonstance
de diagnostic), lignées sanguines, tube digestif. A lire
dans les livres...
Biologie
- Anticorps antinucléaires présents dans 95%
des cas en IFI à des taux supérieurs à 1/100.
Fluorescnce homogène, périphérique ou mouchetée.
Intéressant, mais peu spécifique.
- A rechercher+++:
- AC anti DNA natif (test de Farr, frottis de chritidia luciliae):
présents dans 70% des LED, spécifiques
- AC anti Sm: présents dans 30% des LED, mais très
spécifique
- Chute du complément sérique: Complément
total,C3,C4 (ne doser le C3 et C4 que si le complément
total est abaissé)
- Complexes immuns à la jonction dermoépidermique
en immunofluorescence sur biopsie de peau. Cette technique est
d'un grand intérêt en diagnostic dermatologique.
La biopsie doit être pratiquée en peau saine: dans
un lupus discoïde (affection chronique purement dermatologique),
il n'y a pas de complexes en peau saine. Par contre dans un LED,
il existe des complexes immuns sur la basale, même en peau
saine.
- Il existe de nombreux autres autoanticorps dans les LED,
leur détail importe peu. A noter toutefois la fréquence
d'AC anticardiolipide, responsables de faux BW positifs.
Diagnostic différentiel:
les autres collagénoses, évidemment, mais aussi
le lupus induit:
Recherche de médicaments inducteurs: alphaméthyl
dopa, Dpénicillamine, sels d'or, INH, bêta bloquants
(surtout le sectral), procaïnamide, phénothiazines...
La recherche des AC antihistones est intéressante dans
ce cas: la conjonction d'absence d'anticorps antiADN natif avec
des AC antihistones à taux élevés est très
évocatrice
3.3. SCLERODERMIE SYSTEMIQUE
Terrain: femme après 40 ans
Deux signes dominent le
tableau et doivent faire évoquer le diagnostic:
- Un phénomène de Raynaud, bilatéral et
symétrique, typique, évoluant en deux phases classiques.
Rechercher des cicatrices d'ulcérations de la pulpe, reflet
de la sévérité du Raynaud.
- une infiltration cutanée, associant oedème,
induration des tissus, puis atrophie cutanée (responsable
de sclérodactylie). Ces lésions prédominent
aux mains, remontant jusqu'aux poignets et aux avant-bras, mais
touchent aussi le visage: accentuation des rides péribuccales,
limitation de l'ouverture de la bouche.
Ces deux signes doivent faire rechercher: des télangiectasies,
des calcifications sous-cutanées (palpation, radiographies
des mains)
biologie
- syndrôme inflammatoire
- anticorps antinucléaires fréquents en IFI:
aspect moucheté ou nucléolaire (rare, mais spécifique)
- il faut rechercher deux anticorps particuliers, tous deux
évocateurs du diagnostic, mais de signification pronostique
différente:
- anticorps anti centromères: de bon pronostic (CREST
syndrôme: Calcifications, Raynaud, atteinte oEsophagienne,
Sclérodactylie, Télangiectasies. Très peu
évolutif, bon pronostic)
- anticorps anti Scl: plutôt observé dans les
sclérodermies diffuses, mauvais pronostic.
Capillaroscopie: c'est
dans tous les cas un examen simple, indispensable, qui fonde le
diagnostic en montrant des anses mécacapillaires. ( la
capillaroscopie consiste en l'examen à la loupe binoculaire
des anses capillaires à travers la table de l'ongle)
Devant une suspicion de sclérodermie, il faudra rechercher
avec soin (pronostic++):
- une atteinte rénale, qui peut être responsable
d'HTA maligne
- une atteinte pulmonaire: dyspnée d'effort. La fibrose
pulmonaire doit être recherchée par les EFR avec
étude de la diffusion du CO+++
- une atteinte cardiaque: IVD par HTAP et par atteinte des
coronaires
- une atteinte rhumatismale (diagnostic différentiel
ave PR et LED)
Il faut savoir enfin que l'importance de l'atteinte viscérale
est grossièrement proportionnelle à l'atteinte cutanée,
qu'on classifie en trois stades: CREST (atteintes des doigts),
acrosclérose (atteinte des avant-bras), sclérodermie
diffuse (atteinte du thorax). Le pronostic de cette dernière
forme est épouvantable...
3.4. AUTRES CONNECTIVITES
DERMATO ET POLYMYOSITES
Il s'agit de deux formes d'une même affection, associant,
chez des sujets de tous âges (sauf enfants):
- un érythème du visage, "lilas", et
des faces d'extension des doigts
- un oedème du visage et des membres
- un déficit moteur des racines
- des myalgies
Les anticorps antinucléaires peuvent être posiifs
Le diagnostic repose sur
- L'élévation des enzymes musculaires: CPK, LDH,
aldolases
- L'électromyogramme, qui montre une atteinte myogène
pure
- La présence d'anticorps anti Pm1, ou anti Jo1 (ce
dernier n'est pas un antigène nucléaire soluble,
mais un antigène cytoplasmique)
- La biopsie musculaire
SYNDROME DE GOUGEROT SJOGREN
C'est le tarissement des sécrétions (syndrôme
sec), en particulier lacrymales, nasales, digestives, et pulmonaires.
Il est très facile à objectiver par le test de
Schirmer (bandelette graduée de papier buvard dans le cul
de sac conjonctival inférieur)
Le SGS peut accompagner de