1.INSULINES DISPONIBLES:
galénique, pharmacocinétique
La plupart des insulines aujourd'hui disponibles sont produites
par génie génétique (insertion du gène
de la pro insuline humaine dans une bactérie ou une levure),
ou par modification chimique de l'insuline de porc. L'utilisation
d'insuline de séquence humaine n'a pas réduit le
risque de production par le patient d'anticorps anti insuline.
Ceux-ci ne semblent pas responsables de résistance à
l'insuline, mais peuvent perturber l'insulinémie par relargage
de l'insuline, et entraîner des hypoglycémies.
Nous disposons de quatre types d'insuline, qui diffèrent
par leur durée d'action après injection sous cutanée.
Ces quatre types d'insuline sont toutes à base d'insuline
"ordinaire": c'est l'adjonction d'une quantité
variable de protamine ou de zinc qui leur confère leurs
propriétés pharmaco cinétiques: ces complexes
forment des cristaux. Il est important, avant l'injection, de
remettre en suspension ces cristaux, en agitant doucement l'ampoule
ou le stylo injecteur.
• Insuline d'action rapide ("ordinaire"): délai
d'action 30 minutes, durée d'action efficace 4 à
6 heures. C'est la seule insuline utilisable par voie IV, IM,
ou par injection sous cutanée, ou intra péritonéale
à la pompe.
• Insuline d'action intermédiaire: délai
d'action 90 minutes, durée d'action efficace 12 heures.
• Insuline d'action biphasique, mélange en proportions
variables d'insuline rapide, et d'action intermédiaire.
• Insuline à longue durée d'action: délai
d'action 2 à 3 heures, durée d'action 24 heures.
Les données pharmacodynamiques des différentes
insulines sont difficiles à connaître avec précision.
Il importe de savoir:
• que lorsque la glycémie de base est normale,
une injection d'insuline ordinaire doit être faite environ
trente minutes avant le repas;
• que le délai entre l'injection et le pic d'insulinémie
varie selon divers facteurs (concentration de l'insuline, importance
de la dose administré, lieu d'injection). Il faut adopter
la règle "un horaire, un site", qui permet au
patient de bénéficier de caractéristiques
pharmaco dynamiques stables pour un même horaire d'injection.
Présentation des insulines
En France, on dispose de deux présentations d'insuline:
• Insuline concentrée à 40 UI par ml, en
flacon, destinée à être utilisée exclusivement
avec des seringues graduées à 20, 40 ou 80 unités.
• Insuline concentrée à 100 UI par ml,
en cartouches jetables prêtes à l'emploi dans les
stylos à insuline et stylos pré-remplis jetables.
Cette multiplicité de présentations est source
d'erreurs, dont la plus fréquente est le prélèvement
d'insuline d'une cartouche avec une seringue, conduisant à
l'injection d'une dose excessive. Les cartouches ne doivent être
utilisées qu'avec les stylos.
Il faut prévenir les patients voyageant à l'étranger
que les flacons qui sont commercialisés dans certains
pays (GB, USA), contiennent de l'insuline à 100 UI par
ml, et que les seringues vendues sur place sont prévues
pour cette concentration, d'où la règle simple
de n'employer que de l'insuline et des seringues de même
provenance.
Ces difficultés devraient être résolues
par la généralisation de la concentration à
100 UI par ml.
Conservation:
Un flacon ou une cartouche doit être conservé
entre 2 et 8°C, mais peut se conserver sans risque plusieurs
mois à 20°C. A 40°C, le délai maximum est
de quinze jours. Il faut en tenir compte, et savoir changer la
cartouche d'un stylo avant qu'elle soit vide, si on ne peut la
conserver au froid. Il n'y a aucun problème pour préremplir
les seringues d'un sujet sur plusieurs jours. Il ne faut pas
oublier de remettre l'insuline en suspension avant d'injecter.
Mélange:
il faut ne mélanger que des insulines de même
marque. On peut mélanger sans problème une insuline
rapide et une insuline intermédiaire. Si l'on mélange
une insuline rapide et une insuline de longue durée d'action,
il faut injecter de suite, afin d'éviter que l'excès
de zinc ne complexifie l'insuline rapide.
Particularités des stylos
Tous les stylos injecteurs sont équipés d'un
système de préselection des doses, qui limite les
risques d'erreur, et d'un système d'alarme au cas où
le stylo ne contient plus assez d'insuline.
Trois manipulations sont essentielles avec un stylo:
• changer d'aiguille avant chaque injection
• amorcer en faisant perler une goutte à l'extrêmité
de la seringue, avant de sélectionner une dose (sinon
on injecte de l'air et une dose moindre d'insuline)
• bien remettre en suspension les insulines d'action
intermédiaire avant d'injecter, en agitant le stylo équipé
de sa cartouche.
2. L'ETUDE DCCT ET SES PARADOXES: COMMENT
TRAITER LE DID?
L'étude "DCCT" est probablement l'article
le plus important paru dans le domaine de l'insulino thérapie
ces dernières années. C'est une étude américaine,
parue dans le NEJM le 30/9/93, réalisée par le
"Diabetes Control and Complications Trial research group".
L'objectif était de comparer insulino thérapie
classique et insulinothérapie "intensive". 1441
patients ont été inclus de 1983 à 1989,
diabétiques insulino dépendants présentant
des diabètes non compliqués ou peu compliqués.
L'étude a été interrompue en Juin 93 par
le comité indépendant de suivi des données,
en raison de l'importante différence observée entre
les deux groupes.
Les patients du groupe "conventionnel" recevaient
deux injections quotidiennes d'insuline biphasique, pratiquaient
un autocontrôle quotidien sanguin et urinaire, recevaient
une éducation sur le régime et l'exercice. Les
objectifs du traitement conventionnel étaient l'absence
de symptômes attribuables à l'hypo ou l'hyperglycémie,
l'absence de cétonurie. Les patients de ce groupe étaient
vus par leur médecin tous les trois mois.
Les patients du groupe "intensif" avaient au moins
trois injections quotidiennes d'insuline, ou une pompe, ils contrôlaient
leur glycémie au moins quatre fois par jour, avec contrôle
des ingesta. L'objectif était d'atteindre des glycémies
de 0.7 à 1.2 g/l avant les repas, et 1.8 après
les repas, une HbA1C inférieure à 6.05 %. Ils voyaient
leur médecin au moins une fois par mois, et étaient
fréquemment contactés par téléphone.
90 % des patients ont terminé l'étude, 95% des
informations prévues ont été recueillies.
Les patients ont été répartis en deux
cohortes, l'une d'intervention primaire (pas de rétinopathie),
l'autre d'intervention secondaire (rétinopathie débutante).
Voici les résultats:
|
conventionnel |
intensif |
|
HEMOGLOBINE GLYCOSYLEE MOYENNE |
9% |
7% |
|
GLYCEMIE MOYENNE |
2.31 G/L |
1.55 G/L |
VARIATION DE RISQUE
|
Conventionnel |
Intensif |
Variation |
|
Rétinopathie primo-prévention |
4,7 |
1,2 |
-76% |
|
rétinopathie prévention secondaire |
7.8 |
3.7 |
-54% |
|
microalbuminurie > 40 mg/j (primo prév) |
3.4 |
2.2 |
-34% |
|
microalbuminurie > 40 mg/j (prév
sec.) |
5.7 |
3.6 |
-43% |
|
neuropathie clinique (primo prév) |
9.8 |
3.1 |
-69% |
|
neuropathie clinique (prév sec.) |
16.1 |
7 |
-57% |
Ces résultats sont absolument spectaculaires, et plaident
apparemment sans aucune échappatoire pour un contrôle
glycémique intensif de tous les patients insulino dépendants
jeunes, indemnes de toute complication ou porteurs de complications
modestes.
Le problème est dans le respect concret des contraintes
qui ont été imposées au groupe "intensif",
qu'il n'est pas raisonnablement possible d'atteindre sur la totalité
des patients insulino dépendants. Les recommandations
qui suivent ne respectent pas les critères de l'étude
DCCT. Elles en tiennent néanmoins compte, tout en restant
dans le domaine d'un réalisme sage.
3. OBJECTIF GLYCEMIQUE
Le choix dun objectif glycémique oscille entre deux
limites
. le meilleur contrôle métabolique du diabète,
et la prévention des complications.
. le risque d'hypoglycémie, d'autant plus élevé
qu'est meilleur le contrôle glycémique.
L'étude DCCT plaiderait pour un contrôle métabolique
aussi étroit que possible, mais doit être nuancée
dans les faits.
Actuellement en France, le choix d'un objectif glycémique
pèse des paramètres tels que l'âge, l'espérance
de vie, l'existence éventuelle de complications de micro
ou de macro angiopathie, et des situations particulières
comme la grossesse.
1/ Il est des patients chez qui l'objectif
glycémique doit être "lâche": espérance
de vie réduite, macroangiopathie évoluée.
Ils peuvent bénéficier d'un schéma à
une seule injection d'insuline lente, ou à deux injections
d'insuline intermédiaire (ou de mélange intermédiaire-rapide),
au stylo, avec seulement une ou deux glycémies au doigt
par jour (toujours avant une injection).
2/ A l'inverse, il est des situations
qui imposent d'obtenir des glycémies normales en permanence:
grossesse
complications du diabète susceptibles de guérir:
neuropathie aiguë douloureuse, mal perforant infecté,
complications susceptibles de se stabiliser, voire de régresser:
stades précoces de la rétinopathie ou de la néphropathie.
Pour ces patients, les contraintes thérapeutiques sont
très importantes: Objectif de normoglycémie, 4
à 6 glycémies par jour.
3/ restent le cas le plus fréquents:
le sujet jeune, sans complication liée au diabète,
et dont l'insulinosécrétion résiduelle est
faible ou nulle. L'objectif est de prévenir la micro angiopathie.La
normalisation de l'Hb A1C n'est possible que chez une minorité
de sujet. Il faut se fixer l'objectif d'une HB A1C inf à
7,5% , ce qui correspond à une glycémie moyenne
d'1,5 gramme par litre. Cela est suffisant pour diminuer sensiblement
le risque de complications.
4. SCHEMAS D'INSULINOTHERAPIE
Il n'y a pas de bon et de mauvais schéma d'insulinothérapie.
Il faut s'adapter aux conditions de vie du patient, et se garder
de tout dogmatisme.
SCHEMA A DEUX INJECTIONS
Il reste le plus utilisé. Deux injections d'insuline
intermédiaire, faites avant le petit déjeuner et
avant le dîner, le plus souvent associées à
de l'insuline rapide matin et soir.L'utilisation d'un mélange
préétabli (insuline biphasique) prive le patient
d'une adaptation indépendante des doses d'insuline rapide
et intermédiaire, en particulier en cas d'hyperglycémie
inhabituelle.
Ce schéma à deux injections peut entraîner
une couverture insuffisante de la nuit, avec hyperglycémie
au réveil: la solution est dans l'utilisation d'une insuline
intermédiaire d'action plus longue (MONOTARD*), ou de
décaler l'injection d'insuline intermédiaire du
soir vers 22 heures (=passage à trois injections).
De même, il peut apparaître une hyperglycémie
prolongée après le déjeuner, imposant une
troisième injection d'insuline ordinaire avant le déjeuner.
SCHEMAS A TROIS INJECTIONS
Ces schémas sont de plus en plus utilisés. Ils
reposent sur le principe du "basal-bolus": la composante
basale du traitement est assurée par deux injections quotidiennes
d'insuline intermédiaire, ou par une injection d'insuline
lente, faite le matin ou le soir, ou encore deux injections quotidiennes
d'insuline lente, à dose plus faible.La composante "bolus"
du traitement, vient, elle, de trois injections quotidiennes
d'insuline rapide, faites avant chaque repas.
L'inconvénient des schémas associant insuline
lente et rapide est que les stylos n'existent pas pour les insulines
lentes. Les schémas associant insuline intermédiaire
et rapide sont compatibles avec l'utilisation de stylos pour
toutes les injections.
L'ADMINISTRATION CONTINUE A LA POMPE.
L'administration se fait par voie sous cutanée, avec
un cathéter dont le point d'injection doit être
changé tous les trois jours.
On utilise uniquement de l'insuline rapide (souvent à
100 UI/ml), répartie en un débit basal et des bolus
au moment des repas. Les résultats en terme d'Hb A1C sont
identiques à l'insulinothérapie optimisée.
Le pourcentage d'abandon de la technique est élevé
(50% à un an environ.)
5. ADAPTATION DES DOSES D'INSULINE
Les besoins quotidiens en insuline des patients insulino prives
sont de l'ordre de 0,7 à 0,8 UI par kilog.
En situation stable, les besoins quotidiens d'un patient en
insuline varient peu.
Il faut conseiller au patient:
• de n'augmenter une dose que lorsque l'hyperglycémie
dont elle est rendue responsable s'est répétée
deux jours de suite,
• à l'inverse, de diminuer la dose d'insuline
dès la première hypoglycémie non expliquée
par une erreur (repas insuffisant, exercice physique non compensé
par une collation).
Deux problèmes se posent fréquemment:
l'hyperglycémie au réveil, l'hypoglycémie
en fin de matinée.
L'hyperglycémie au réveil
peut être due à une dose insuffisante d'insuline
rapide au dîner, ou d'insuline d'action prolongée
pendant la nuit. Au contraire elle peut être due à
un rebond hyperglycémique après une hypo nocturne
passée inaperçue. Il faut donc faire fréquemment
une glycémie au coucher, et une glycémie en milieu
de nuit chaque fois que l'occasion s'en présente, voire
un cycle glycémique nocturne lors d'une hospitalisation
de nuit.
L'hypoglycémie de fin de matinée
est due à une hyperglycémie post prandiale précoce,
et à une pharmaco cinétique imparfaite de l'insuline
rapide. Il faut injectier l'insuline rapide dans la ceinture
abdominale (site de résorption rapide), respecter l'intervalle
de trente minutes entre l'injection du matin et le petit déjeuner,
ou fractionner le petit déjeuner avec une collation en
milieu de matinée.
6. PEUT-ON ASSOCIER INSULINE ET ADO?
L'évolution du diabète de type 2 vers l'insulino
requérance est habituelle au bout de plusieurs années
de traitement par les ADO. A ce stade on peut discuter le passage
d'emblée à l'insulinothérapie isolée,
mais aussi associer ADO et insuline, au moins pour un temps limité.
L'ASSOCIATION INSULINE-SULFAMIDES
L'idée sous jacente à cette association est
que les patients insulino requérants conservent une certaine
capacité sécrétoire, que l'on peut stimuler
par les sulfamides. Les patients conservent ainsi une sécrétion
physiologique de base, qui imprègne le foie avant d'imprégner
les tissus périphériques, permettant au foie de
jouer son rôle dans le maintien de l'équilibre glycémique.
Un schéma associant trois prises par jour (une avant
chaque repas) d'un sulfamidé de seconde génération,
et une injection d'insuline intermédiaire au coucher,
permet d'obtenir le meilleur contrôle métabolique
pour la plus faible dose d'insuline. Dans ce schéma, il
faut démarrer avec 6 à 8 unités d'insuline,
et augmenter de deux en deux unités jusqu'à obtenir
la glycémie à jeun fixée en objectif.
L'ASSOCIATION INSULINE-METFORMINE
L'idée sous jacente à cette association est
de limiter le surpoids induit par le passsage à l'insuline.
La metformine améliore l'action de l'insuline et réduit
l'hyperglycémie sans favoriser la prise de poids. La metformine
permet également d'améliorer les facteurs de risques
métaboliques (dyslipidémies) et vasulaires associées
au syndrôme d'insulino résistance.
Indication: Sujet obèse devenant insulinorequérant,
sans insuffisance rénale.
On associe deux comprimés de metformine à 850
mg, avec une dose d'insuline analogue à celle du paragraphe
précédent.
BIBLIOGRAPHIE
"Insulinothérapie dans le diabète insulino
dépendant" José Timsit, MEDECINE THERAPEUTIQUE,
Vol 1, N° 8, Décembre 1995
"instituer une insulinothérapie en ville chez
un diabétique non insulinodépendant",Réseau
VILLE-HÔPITAL PITIE SALPETRIERE, LE CONCOURS MEDICAL, 11/11/95,
117-37
"Sept insulines en cartouches" LA REVUE PRESCRIRE,
Mai 1991, Tome 11, N° 107
"Ne pas confondre insulines à 40 UI/ml et 100UI/ml",
LA REVUE PRESCRIRE, Juillet-Août 1992, Tome 12, N°
120
"Guide 1989 de l'insulinothérapie" LA REVUE
PRESCRIRE, 1988, Tome 8, N° 80
"Traitement du diabète de type 2 insulino requérant:
intérêt potentiel de l'association insuline-antidiabétiques
oraux" A.J. Scheen et col., MÉDECINE ET HYGIÈNE,
1996, 54, 1470-1
"The effect of intensive treatment of diabetes on the
development and progression of long-term comlication in insulin-dependant
diabetes mellitus", The Diabetes Control ant Complications
Trial Research Group, NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, Vol 329,
N° 14, 30/9/93