SFTG PARIS-NORD: COMPTE-RENDU DE REUNION

A consulter sur le sujet:

PLAN

1. 1-Epidémiologie
2. 2-Un peu de science...
3. 3-La drépanocytose de trois mois à cinq ans
4. 4-La drépanocytose de 5 à 20 ans
5. 5-La drépanocytose après 20 ans
6. 6-Drépanocytose: diagnostic biologique
7. 7-Drépanocytose: le dossier de consultation
8. 8-Surveillance biologique du drépanocytaire
9. 9-Drépanocytose: prévention des crises
10. 10-Voyages, vaccinations, certificats
11. 11-Drépanocytose: les traitements
12. 12-Drépanocytose et grossesse
13. 13-Drépanocytose et thérapie génique
14. 14-Drépanocytose: les bonnes adresses
15. Bibliographie sélective

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1-Epidémiologie

• Premier risque génétique en Ile de France
• 1 drépanocytose homozygote pour 1200 naissances
• 3 fois plus fréquente que la mucoviscidose
• 4000 adultes drépanocytaires vivent en France, dont 2000 en Ile de France
• En Afrique Noire: 1 /65 naissances
• Aux Antilles: 1/260 naissances
• La drépanocytose est également présente dans toute l ’Amérique du Sud, autour du bassin méditerranéen, et en Inde.
• 95% des enfants drépanocytaires atteignent l ’âge adulte
• Espérance de vie en 1994: 45 ans

2-Un peu de science...

Génétique

• Deux gènes ß hémoglobiniques s ’expriment à égalité, l ’un de provenance paternelle, l ’autre d ’origine maternelle.
• 3 génotypes majeurs: AA homozygote normal, AS hétérozygote asymptomatique, SS homozygote drépanocytaire malade
• Des hétérozygoties composites: SC, Sßthal, SD punjab, SO arab, conduisent aussi à un syndrôme drépanocytaire symptomatique. Le diagnostic bio doit être confié à un labo spécialisé.
• La transmission est mendelienne (gène autosomique récessif), et le risque d ’atteinte des enfants facile à prévoir en fonction du génotype des parents

physiopathologie

• L ’HBs est un tétramère de globine dont les deux globines bêta sont anormales. Le 6ème acide aminé (a.glutamique) est substitué par une valine, ce qui change la conformation spatiale de l ’Hb.
• A l ’état oxygéné, cette Hb ne peut pas polymériser, mais elle le peut dans certaines circonstances, notamment en cas de baisse de la pO2, d ’acidose, de déshydratation ou d ’élévation de la température
• Certains variants de l ’HbA s ’intercalent également dans la chaîne de polymérisation.
• L ’HbS polymérisée a une très faible affinité pour l ’O2

Synthèse de l ’HbS et de l ’HbF

• À la naissance, l ’enfant HbS homozygote a 80% d ’HbF (comme l ’enfant normal). Il ne risque pas de polymériser. A partir de 3 mois, une hémolyse partielle se produit, induisant le maintien relatif de l ’HbF: à 1 an, l ’enfant drépanocytaire a encore 20% d ’HbF, contre 3% pour l ’enfant HbA.
• La substitution de l ’HbF par l ’HbS n ’est complète que vers 5 ans.
• Le risque de polymérisation dépend donc du taux d ’HbF global, et surtout du taux d ’HbF par hématie: celui ci varie d ’un GR à l ’autre. Une hématie qui contient plus de 20% d ’HbF ne peut pas polymériser.

Rhéologie et microcirculation

• La polymérisation entraîne une diminution extrême de la déformabilité des hématies. Initialement réversible, elle cesse de l ’être au bout de quelques cycles poly/dépoly, et entraîne alors une falciformisation des hématies.
• Il en résulte un risque majeur d ’accident vaso occlusif
• Ce risque est plus important des les tissus à vascularisation terminale et la moelle osseuse (incluse dans une structure rigide)
• Les organes qui fonctionnent à basse pO2 sont plus exposés: rate, rétine, médullaire rénale, muscle en exerice.
Les organes qui fonctionnent à basse pO2 sont plus exposés: rate, rétine, médullaire rénale, muscle en exerice.

3-La drépanocytose de trois mois à cinq ans

• Drépanocytose: diagnostic clinique de 3 mois à 5 ans
• Premiers signes entre 6 et 18 mois:
• anémie hémolytique régénérative, bien supportée: 6 à 9,5 g/dl
• splénomégalie avant 5 ans, puis disparaît ensuite (involution de la rate par crises vaso-occlusives: asplénie fonctionnelle majorant le risque infectieux).
• Les douleurs abdominales ou osseuses sont rares à cet âge
• Dactylite: gonflement douloureux et fébrile des extrêmités (crises vaso occlusives osseuses)

• Drépanocytose: complications. De 3 mois à 5 ans
• Deux complications majeures:
• Les infections, fréquentes et graves: pneumopathies bactériennes, ostéites, méningites, septicémies
• La séquestration splénique aiguë: succédant à une infection banale, douleur abdominale, choc, troubles de la conscience, splénomégalie douloureuse constante. Impose la splénectomie.

4-La drépanocytose de 5 à 20 ans

Clinique

Symptôme dominant : crises vaso occlusives

• Suite facteur favorisant, ou spontanées
• Douleur intense, s ’accentue en 30 à 60 mns, dure de qqs heures à 10 jrs (moy 3 jours)
• sièges préférentiels: abdomen, métaphyses des membres.

Biologie:

• hémolyse: élévation des réticulocytes et de la bili libre.
• L ’haptoglobine est tjs effondrée, la VS basse: il faut se fier à la CRP.
• Une hyperleucoxytose est fréquente en crise (même sans infection), elle doit disparaître en inter-crises.
• L ’élévation de la LDH et l ’absence d ’élévation des réticulocytes fait craindre une nécrose médullaire étendue
• Anémie
• retard pubertaire de 2 à 3 ans. Taille finale normale, poids souvent faible

Facteurs favorisant les crises vaso-occlusives

• Déshydratation
• acidose (néphropathie, aspirine)
• diabète
• effort musculaire anaérobie
• hyperthermie, infection
• hypoxémie, tbe ventilation, asthme
• HTA
• grossesse
• tbles psychiques, tabac, alcool, haschich
• exposition au froid
• garrot
• compression segmentaire
• Voyage en avion
• anesthésie générale
• Séjour en altitude

Drépanocytose de 5 à 20 ans: complications

• Le risque infectieux (pneumopathies++) persiste à un degré moindre
• Crises vaso occlusives graves: AVC, priapisme (40%), intermittents (qqs mns à une heure) ou aigus (plus de 3 heures)
• Lithiase biliaire (en rapport avec l ’hémolyse). Souvent asymptomatique, la chirurgie doit se discuter en fxn du risque vaso occlusif et avant pose de matériel orthopédique (éradication d ’un foyer inf potentiel)
• les atteintes oculaire, auditive, cardiaque et rénale sont rares à cet âge

5-La drépanocytose après 20 ans

La drépanocytose après 20 ans: clinique

• Les crises vaso occlusives sont plus rares
• Développement d ’atteintes dégénératives:
• rétinopathie proliférative, imposant un dépistage systématique
• Myocardiopathie et insuff. cardiaque: HVG et hyperdébit sont constants. HTAP fréquente. Risque d ’IVD
• insuff. Rénale: hyperuricémie acidose métabolique
• syndrôme restrictif pulmonaire
• insuff hépatique
• ostéo arthropathie
• ulcères chroniques de jambe
• Dyspnée par anémie
• Ictère (hémolytique)

La drépanocytose après 20 ans: complications

• Séquelles des accidents de l ’enfance:
• AVC, paralysies,
• impuissance (priapisme)
• complications iatrogéniques, notamment des transfusions: hépatites, alloimmunisation, séroconversion VIH, VHC, hémochromatose.
• Syndromes thoraciques aigus (douleur thoracique, fièvre, infiltrat radiologique) que l ’infection n ’explique que dans 20% des cas (infarctus locaux, hypoventilation par infarctus costaux, embolies pulm graisseuses en provenance d ’infarctus ostéo médullaires)
• La drépanocytose après 20 ans: complications (suite)
• Nécrose aseptique de la tête fémorale: douleurs durant plus de 15 jours, boîterie.
• Nécrose aseptique des condyles fémoraux
• arthrites aseptiques, notamment des genoux (épanchement articulaire fébrile aseptique, liquide faiblement cellulaire). Mécanisme discuté, évolution favorable en quelques jours (AINS, repos, antalgiques). La ponction est indispensable pour éliminer une cause infectieuse
• Infections urinaires

6-Diagnostic biologique de la drépanocytose

• La drépanocytose homozygote de l ’adulte donne constamment une anémie microcytaire régénérative hémolytique. Les hématies falciformisées peuvent être observées sur le frottis
• L ’hématocrite moyen est bas : 25% environ
• L ’électrophorèse de l ’Hb fait le diagnostic, mais étant donné les nombreux variants complexes (doubles hétérozygotes), la prescription doit mentionnner "analyse de l'hémoglobine"
• Différentes formes génétiques existent
• Le test de falciformisation n ’est plus utilisé

7-Drépanocytose: le dossier de consultation

Les éléments qu'un bon dossier de consultation devrait contenir sont les suivants:

• Entretien:
• stabilité de la dyspnée, du poids, de l ’ictère
• existence d ’épisodes fébriles ou vaso occ.
• Priapismes
• troubles neuro ransintoires
• retentissement sur les activités scolaires, professionnelles, le sommeil, la vie psy
• surdité, vertiges
• Drépanocytose: le dossier de consultation de base
• Examen clinique:
• poids, taille
• pâleur, auscultation cardiaque,
• intensité de l ’ictère
• taille de la rate, du foie
• signes d ’IVD
• TA (HTA= risque de complications)
• Recherche de foyer infectieux: dents, pharynx, peau, biliaire, génital
• Rechercher des petits troubles annonciateurs d ’infarctus graves:
• déficit vue, audition, goût, parésies, priapismes intermittents, hématurie
• Les autres données du dossier
• génotype (homozygote, SC, Sßthal..)
• données bio intercritiques usuelles (Hb, VGM, TCMHb, réticulocytes, taux d ’HBs et F)
• sérologies virales (VIH, VHB, VHC,HTLV1...)
• complic. organiques en cours de Tt
• calendrier des vaccinations
• tts au long cours (a.folique, vitamines, antalgiques, zinc, Mg)

8-Surveillance biologique du drépanocytaire

• Pas de NFS mensuelle systématique: les données de base sont stables
• bandelette urinaire systématique: protéinurie, hématurie
• en cas d ’asthénie intense: NFS, plaquettes, réticulocytes, ferritine
• en cas d ’ictère accentué: bili, transas, g GT, LDH
• recherche d ’un syndrôme inflamm.: doser la CRP et le fibrinogène (VS tjs basse)
• en cas de syndrôme infectieux: bilan infectieux habituel

9-Drépanocytose: prévention des crises

• Répéter +++ les messages



• bonne hydratation:
• 50 ml/kg/j. dont 1/3 alcaline (Vichy). Adapter si fièvre, vomissts, diarrhée
• boire régulièrement, même en classe
• traiter la fièvre



• Eviter l ’hypoxémie relative:
• pas d ’effort intempestif dyspnéisant ou prolongé (sport)
• pas de plongée en apnée
• pas de séjour en altitude
• pas de vol en avion mal pressurisé
• AG avec circonspection
• traiter le ronflement, désobstruer les voies aériennes
• traitement soigneux d ’un asthme



• Éviter les ralentissements circulatoires:
• postures sténosantes (jambes croisées, bras sur le rebord d ’une chaise…)
• vêtements trop serrés
• exposition segmentaire au froid
• piscine: baignade brève (1/4 h), eau chaude, réchauffer après le bain
• pas de garrot prolongé (prévenir les préleveurs) ou compression artérielle >3mns



• Prévenir et traiter les infections:
• Recherche systématique de foyer inf, une fois par an, en Hôpital de jour
• Antibiothérapie préventive:
• de 3 mois à 5 ans, péni en continu (Oracilline) 50000 U par kg et jour en deux ou trois prises. Si allergie vraie, macrolide
• après 5 ans: poursuivre l ’AB ou non? Ca se discute
• AB anti pneumococcique systématique de tout épisode grippal (amoxi), en associant repos, hydratation, antalgique ou AINS



• Pas de carence: de nombreux auteurs proposent
  • une supplémentation en fer en cas de carence (pour la rechercher il faut demander une saturation de la sidérophylline, car le dosage de ferritine est difficile à interpréter
  • Une supplémentation en zinc (RUBOZINC un comprimé par jour, par ex.)
  • une supplémentation en folates (SPECIAFOLDINE 5 mg par jour 10 jours par mois),
  • une supplémentation en vit E (100 à 500 m par jour, 10 jours par mois) et B6 (dose?)
  
  
  
• Pas de toxique: éviter alcool, tabac, stupéfiants



• éviter diurétiques, médic vaso constricteurs ou à risque d ’ergotisme



• éviter l ’asprine >50 mg/kg.j (acidose)

10-Voyages, vaccinations, certificats

Drépanocytose: vaccinations

Respecter +++ le calendrier légal, en y insérant:

• l ’hépatite B à partir de deux mois
• le pneumo 23 à 18 mois, puis tous les trois ans
• en cas de voyage: hépatite A, Typhoïde, fièvre jaune, anti méningocoque

Drépanocytose: voyages

• La prévention du paludisme est systématique, les prophylaxies sont les mêmes que pour les sujets non drépanocytaires
• éviter les piqûres d ’insectes, notamment sur les jambes (risques d ’ulcères): conseils adaptés (vêtements, répulsifs)

Drépanocytose: les certificats

• Ecole: CI absolue ou relative au sport et à la piscine. Nécessité de prévention (hydratation, pipi) et de traitement en milieu scolaire
• logement: moins de trois étages sans asc, pas de trajet important domicile-travail
• emploi: éviter efforts violents, station debout prolongée, écarts de T°, atmosphère confinée
• avion: O2 3l par mn, éviter station assise prolongée, hydratation++

11-Drépanocytose: les traitements

traitement de la crise vaso occlusive

• Pas d ’antibiothérapie systématique, seulement si point d ’appel infectieux
• repos, au chaud et au calme, prolongé trois jours après la fin de la crise
• hydratation orale
• antalgiques: 4 prises de paracétamol par jour, puis niveau 2 (en évitant la noramidopyrine, risque d ’aplasie), puis AINS, puis morphiniques (discuter l ’hospitalisation)
• Apport de folates systématique

Drépanocytose: les traitements à discuter

On peut discuter, en cas de crises à répétition:

• un programme transfusionnel au long cours
• l ’hydroxyurée (HYDREA) qui stimule la production d ’HbF
• L ’O2 au domicile
• La prise de bicarbonates
• une chélation par le fer (DESFERAL) en cas d ’hémochromatose

que faire devant une dactylite (crise vaso occlusive de l'enfant)?

• Surveiller la température, rehercher un syndrome inflammatoire biologique pour éliminer un diagnostic différentiel (ostéomyélite, arthrite inflammatoire)
• renforcer l ’antibiothérapie en cours: doubler la dose
• associer paracétamol et ains selon la sévérité

Drépanocytose: autres problèmes

• Ictère conjonctival: le phénobarbital (10 à 20 mg le soir) peut être efficace. Intérêt purement esthétique, mais apprécié par les patients. Attention aux interactions médic
• Priapisme: en cas de priapisme intermittent, l ’EFFORTIL (30mg par jour) peut être une prévention efficace. LE PRIAPISME AIGU EST UNE URGENCE tél: 01 56 54 27 20

12-Drépanocytose et grossesse

Situation à risque ++

• anémie majorée:risque d ’hypoxie fœtale chronique
• Thromboses fin de grossesse
• risque majoré de crises vaso occlusives et de syndrome thoracique aigu
• risque rénal majoré avec risque toxémique. Mortalité maternelle 0.5 à 5%
• 30% de MAP dans cette population
• RCIU 20%
• MFIU 1 à 4%, prématurité 9 à 45%

Attitude thérapeutique: EQUIPE SPECIALISEE +++

• Echanges transfusionnels dès la 28ème semaine
• Oxygénation, réchauffement, hydratation
• césarienne fréquente (50% des cas) et risquée (anesthésie)

13-Drépanocytose et thérapie génique

1. Le 14/12/2001 est paru dans SCIENCE un article annonçant la guérison de souris drépanocytaires par thérapie génique.
2. Les chercheurs ont intégré au génome d ’un lentivirus (dont les gènes codant pour les protéines virales ont été éliminés) un gène anti drépanocytire et les éléments nécessaires à son expression à un niveau élevé, et uniquement dans les érythroblastes
3. L ’hémoglobine produite est normale et fonctionnelle, les souris sont guéries.

14-Les bonnes adresses

• Centres de la drépanocytose:
• Centre de la drépanocytose et des thalassémies, CHU Henri Mondor, 01 49 81 24 43
• Service d ’hémato de l ’Hôpital Tenon, 01 40 30 70 70
• enfants: Hôpital R. Debré 01 40 03 20 00

15-Bibliographie sélectionnée

• La drépanocytose. A. Goldcher, F. Galactéros, D. Bachir, collection « les guides de l ’AP-HP, Doin 1997
• La drépanocytose. D. Bachir, Revue Française des Laboratoires, Juin-Juillet 2000, 324, 29-35
• Drépanocytose et grossesse, H. Raouf, Société Tunisienne de médecine interne (mettre l ’adresse web)
• Prise en charge de l ’adulte drépanocytaire. D. Bachir, Path Biol, 1999, 47, n°1, 39-45
• The sickle cell information center: http://www.emory.edu/PEDS/SICKLE/tox.htm
• Les hémoglobinoses: actualité-2001. http://medecine tropicale.free.frcours/hemoglobinoses.htm
• Correction of Sickle Cell Disease in transgenic mouse models by gene therapy R. Pawliuk et al., Science, 5550, 294, 14/12/01
• Drépanocytose et ß Thalassémie: Séance de la société de pathologie exotique, 13/12/2000
• La drépanocytose de l ’adulte. B. Godeau et al Le Concours Médical, 14/12/96, 118, 42, 3063-71
• Drépanocytose, F. Galactéros, La Revue du Praticien, 1995, 45, 351-60