La réalisation de cette soiréee, et de son compte-rendu,
n'auraient pas été possibles sans l'aide du groupe
SFTG Paris-Sud, et l'actualisation des documents du séminaire
organisé par A.M. Magnier, pour SFTG Paris-Sud, en 1995.
1. Introduction.
Les questions sont nombreuses sur l'utilisation de médicaments
pendant la grossesse. La notice du Vidal, qui s'est beaucoup améliorée
depuis quelques années, laisse encore souvent le praticien
dans l'incertitude, face à des traitements qui ne peuvent
être facilement interrompus, et dont l'inocuité pendant
la grossesse est mal connue, ou pire, face des médicaments
connus pour être toxiques. Nous allons donc essayer de clarifier
ces données.
Il faut savoir que, spontanéement, 2 à 3 % des
enfants naissent visiblement malformés. Certaines anomalies
ne sont pas détectables à la naissance, et on estime
que le taux global d'anomalies congénitales, au sens large,
est de 10 %.
Parmi celles-ci :
- les causes héréditaires représentent
10 à 20 %
- les causes chromosomiques 3 à 5 %
- les causes liées au radiation moins de 1 %
- les médicaments 4 à 5 %
- 65 à 70 % des causes de malformations congénitales
restent inconnues.
Pour ce qui est des médicaments, il faut savoir que
les plus dangereux des médicaments ne sont responsables
"que" de 25 % de malformations (ROACCUTANE
et THALIDOMIDE).
Les médicaments ou les intoxications devant faire discuter
une interruption thérapeutique de grossesse sont très
rares :
- certaines chimiothérapies et radiothérapies
anticancéreuses (à discuter)
- la vitamine A acide, dans ses dérivés de synthèse
uniquement
- l'alcoolisme maternel.
Certains médicaments sont potentiellement dangereux,
mais il existe des moyens de diagnostic anténatal :
- Lithium
- acide valproïque
- progestatifs virilisants.
Le radiodiagnostic est sans danger, même en sous diaphragmatique.
1.1 Périodes à
risque
Les périodes à risque doivent être connues:
La période embryonnaire dure huit semaines, c'est celle
de l'organogénèse. Les risques à cette période
sont:
- fausses couches spontanées
- malformations
- altérations fonctionnelles
Après la huitième semaine, c'est la période
foetale, d'augmentation de volume et de maturation des organes.
Les risques sont essentiellement fonctionnels, et non morphologiques.
Ils peuvent être très invalidants.
1.2 L'évaluation
du risque
Les données expérimentales sont toujours animales.
L'évaluation toxicologique au cours
de la grossesse, chez l'animal, est obligatoire (elle
ne l'a pas toujours été). Si, pour un médicament
donné, il n'existe pas d'effet malformatif décrit
chez l'animal, c'est un point plutôt rassurant, car on
ne connaît pas de médicament malformatif chez l'homme,
qui ne le soit pas aussi chez l'animal. Un contre-exemple néanmoins:
le CYTOTEC pris à dose massive pour déclencher
un avortement n'est pas malformatif chez l'animal. Chez l'homme
si l'avortement ne survient pas, on a pu observer des malformatiions
des extrêmités.
Pour l'évaluation dans l'espèce humaine, on
dispose, par ordre de qualité des sources:
- d'études épidémiologiques
- de registres de malformations
- de séries de patientes traitées (sans témoin)
- de cas isolés (très nombreux dans la littérature),et
très difficiles à interpréter.
Nous avons choisi de développer ici les risques liés
à quelques groupes thérapeutiques importants en
médecine générale.
2. ANTIDIABETIQUES ORAUX
(ADO)
2.1 BIGUANIDE
- Pas d'effet malformatif connu chez l'animal.
- On ne dispose pas de donnée clinique.
2.2 SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS
- il existe, pour les sulfamides, comme classe thérapeutique,
un effet malformatif possible chez l'animal
- On a quelques doutes sur de possibles effets malformatifs
chez l'homme.
- Le risque est probablement minime avec les sulfamides actuels,
à demi-vie courte.
2.3. DANS LA PRATIQUE
En cas de grossesse débutée sous ADO, il n'y
a pas de raison d'interrompre la grossesse.
Prendre le relais par l'insuline.
En revanche, les risques, pour l'enfant, liés au mauvais
équilibre du diabète maternel, sont tout à
fait réels: cardiopathies congénitales, macrosomie.
Il est indispensable que le diabète
soit correctement équilibré dans la période
périconceptionnelle, et pendant toute la grossesse. Il faut exiger une Hb A1 C inférieure
à 6 %.
3. TRAITEMENTS ANTIHYPERTENSEURS
3.1 Inhibiteurs calciques
Tératogènes dans certaines espèces animales
éviter +++ l'ADALATE sub lingual en fin de grossesse
(hypotensions artérielles brutales graves)
3.2 Diurétiques
Contre indiqués pendant la grossesse: risques de troubles
ioniques, de diminution de la perfusion placentaire, source d'hypotrophie
foetale
3.3 IEC:
en expérimentation animales: foetotoxicité,
hypotension foetale, hypotrophie
en clinique: anurie foetale, hypotensions maternelles sévères,
oligo-amnios, anomalies d'ossification des os du crâne.
En pratique, pas d' Interruption
Thérapeutique de Grossesse (ITG) chez une femme dont la
grossesse a été débutée sous IEC. Changer de produit.La diurèse foetale
débute à la onzième semaine, on a donc le
temps de modifier le traitement.
3.4 Sont utilisables pendant
la grossesse:
- Les ß bloquants: il existe quelques risques
pour le bébé à la naissance, justifiant
une certaine attention: troubles de la glycorégulartion,
petit poids de naissance, bradycardie prolongée (le nouveau-né
élimine moins vite que l'adulte les ß bloquants).
Une surveillance du bébé à la naissance
s'impose donc.
- Les ß bloquants associés au NEPRESSOL®
- Les antihypertenseurs centraux.
Enfin il faut rappeler que le traitement de l'hypertension
artérielle gravidique repose sur l'aspirine à
faible dose, dès le début de la grossesse
4. ANTI INFLAMMATOIRES NON STEROIDIENS
4.1 Risque tératogène
L'aspirine n'est pas tératogène, même
à dose élevée
Les autres AINS n'ont probablement pas de risque malformatif
spécifique.
4.2 Risque pour le nouveau-né
Fermeture du canal artériel
Le canal artériel, vital pour le foetus, reste ouvert
pendant la grossesse, sous l'influence des prostaglandines. Les
AINS, par leur effet antiprostaglandines, risquent d'entraîner
une fermeture prématurée du canal artériel
et une insuffisance ventriculaire droite.
Une étude prosépective non contrôlée
a montré, sur des femmes traitées pour une menace
d'accouchement prématuré avant la fin de la 32
ème semaine, par un traitement bref d'indométacine:
sur quatorze foeuts suivis, sept débuts de fermeture
du canal artériel, dont trois avec insuffisance cardiaque
Toxicité rénale
Une enquête de 1988 des centres régionaux de
pharmaco vigilance a suivi 17 grossesses, représentant
23 nouveau-nés: 4 décès imputables au médicament,
dans un tableau d'insuffisance rénale avec oedèmes,
hyponatrémie, hyperkaliémie.
Une étude a mesuré dans les jours suivant la
naissance, la fonction rénale de neuf prématurés,
exposés à l'indométacine durant les deux
derniers jours de la grossesse, comparés à neuf
témoins: elle montre une oligurie et des perturbations
rénales significatives.
Rique hémorragique
On a démontré un risque d'anomalies de l'hémostase
et d'accident vasculaire cérébral hémorragique
chez les enfants dont la mère avait été
exposée à l'aspirine à dose thérapeutique
en fin de grossesse.
Risque ulcéreux
Démontré pour le nouveau-né en cas d'exposition
à l'indométacine.
4.3 En pratique
Les AINS doivent être considérés
comme contre-indiqués en cours de grossesse
L'indométacine reste indiquée
dans le traitement de l'hydramnios, en milieu hospitaliser, sur
des périodes brèves. Ce peut être
un traitement de deuxième intention de la menace d'accouchement
prématuré, lorsque les ß mimétiques
sont contre-indiqués. L'évaluation du risque doit
se faire au cas par cas, et dans un cadre hospitalier.
En rhumatologie: il faut choisir les
corticoïdes pendant la grossesse. Jamais d'anti-inflammatoire
non stéroïdien au troisième trimestre.
Attention à l'auto médication
par AINS chez les patientes migraineuses, lombalgiques. Attention
aux prescriptions des institutions.
4.4 Et l'aspirine?
Elle obéit aux mêmes règles que les AINS,
à l'exception de la prescription d'aspirine à faible
dose (100 mg par jour) dans le traitement de l'hypertension gravidique,
dont l'inocuité sur le foetus et le nouveau-né
peut être considérée comme certaine.
5. ANTIDEPRESSEURS
5.1 Tricycliques
- risque tératogène
- un possible risque tératogène a été
évoqué dans l'espèce humaine, mais non confirmé
risques pour le nouvea-né
- Possibilité de détresse respiratoire à
la naissance, avec polypnée et acidose
- Dans les premiers jours: signes liés à l'effet
atropinique: hyperexcitabilité, convulsions, retard à
l'émission du méconium, tachycardie, globe vésical.
Ces risques persistent pendant plusieurs jours, en raison de
la lenteur du catabolisme chez le nouveau né
- L'arrêt brutal en fin de grossesse peut entraîner
souffrance foetale ou convulsions.
en pratique
- pas d'arrêt brutal du traitement
- pas d'argument inquiétant au plan tératogène,
- diminuer les posologies si possible en fin de grossesse
- prévoir l'accueil pédiatrique du nouveau-né.
Les tricycliques restent, en l'état
actuel des connaissances, le traitement de choix de la dépression
de la femme enceinte. Il ne faut pas sous-doser, mais
adapter la dose au poids de la patiente. L'éventuel retentissement
psychologique à terme sur l'enfant n'est pas connu.
5.2 Inhibiteurs du recaptage
de la sérotonine
On commence à disposer d'un assez grand ombre d'observations
de pharmaco vigilance de grossesses sous PROZAC.
Le risque de malformations est probablement nul. En cas
de traitement en fin de grossesse, ou en cours d'allaitement,
on observe des bébés irritables et trémulants.
Le PROZAC a une demi vie très longue chez l'adulte
(seize jours).
En l'état actuel des connaissances, les IRS ne doivent
être poursuivis pendant la grossesse, que s'il n'y a pas
d'autre alternative thérapeutique. Sinon les
tricycliques doivent être préférés.
6. LITHIUM
6.1 Risque tératogène
5 % de malformations cardiaques (maladie d'Ebstein)
6.2 En fin de grossesse
Risque d'accouchement prématuré
6.3 Risques pour le nouveau-né
Cyanose, hypotonie, hypothermie, troubles du rythme cardiaque.
Durée du risque: dix jours
Possibles hypothyroïdies néonatales
Risque d'hydramnios (incertain)
6.4 En pratique
- Ne pas conseiller l'ITG pour une grossesse
débutée sous lithium
- le diagnostic anténatal est possible par échographie
(spécialisée) au terme de vingt semaines
- éviter la déplétion sodée maternelle,
et les AINS (rétention hydrosodée)
- réduire les doses en fin de grossesse
- surveiller attentivement la lithiémie, d'autant qu'en
fin de grossesse, l'élimination rénale augmente.
La question peut se poser d'interrompre le traitement par
le lithium jusqu'à J 50 (fin de l'organogénèse)
chez certaines patientes dont les cycles maniaco dépressifs
sont longs.
Les psychiatres ont du mal à
laisser le lithium, ou à le remettre en fin de grossesse.
Ils ont tendance à dire qu'une femme qui reçoit
du lithium ne doit pas débuter de grossesse. Résultat
fréquent: les femmes font des enfants contre l'avis de
leur psychiatre, et hors de tout suivi...
7. NEUROLEPTIQUES
7.1 Risque tératogène
8. ANTICONVULSIVANTS
Tous antiépileptiques confondus, il a été
montré que dans la descendance des femmes épileptiques
traitées, le taux de malformations est deux à trois
fois supérieur à celui de la population générale.
La part respective des traitements et de la maladie n'a pas été
établie. Les malformations les plus
fréquemment observées sont des fentes labiales et
des malformations cardiovasculaires.
L'épilepsie constitue un risque majeur pendant la grossesse.
Il est donc indispensable que les femmes
enceintes soient traitées: il faut apprendre à
gérer les risques des médicaments.
8.1 Barbituriques
Risque tératogène
- Le GARDENAL a probablement le risque tératogène
le moins élevé
Risque de toxicité foetale et chez le nouveau-né
- syndrôme hémorragique précoce pendant
le travail, et les 24 premières heures (vitamine K nécessaire)
- anomalies du bilan phospho calcique par déficit en
vitamine D
- signes d'imprégnation chez le nouveau-né: somnolence,
hypotonie, trouble de succion puis syndrôme de sevrage.
Prise en charge:
- Vitamine K1 : 20 mg par jour, voie orale, chez la mère,
pendant le dernier mois, et au nouveau-né à la
naisssance
- Vitamine D2 : 1000 à 1500 UI par jour, pendant le
dernier trimestre
- Dosage de la barbitémie du sang du cordon
- Accueil du bébé à la naissance par une
équipe pédiatrique
8.2 Acide valproîque
(DEPAKINE)
risque tératogène
Le risque de spina bifida est de 1 %
(contre 0,1 % dans la population générale)
Ce risque impose la surveillance par
échographie du tube neural à la douzième
semaine, par dosage de l'alpha foeto protéine maternelle,
et dosage par amniocentèse à 17 seamines de l'acétylcholinestérase
et de l'alphafoetoprotéine: cette conduite assure 95 %
de diagnostic prénatal.
en fin de grossesse
Risques de troubles de l'agrégation plaquettaire, et
des facteurs de coagulation.
conduite à tenir:
- prévenir l'obstétricien,qui n'est pas toujours
au courant du traitement
- chez la mère: numération plaquettaire, fibrinogène,
temps de coagulation avant l'accouchement
- chez le bébé: mêmes dosages, plus transaminases
- éviter un accouchement traumatique
On ne dispose pas actuellement de données permettant
de prédire une diminution du risque de spina bifida
par l'utilisation d'acide folique dansl la période périconceptionnelle,
dans le cas de traitement par acide valproïque. Par ailleurs
l'acide folique peut déclencher des convulsions chez
les femmes sous DEPAKINE.
Compte tenu des risques de spina bifida, il a été
proposé de conseiller un traitement par barbiturique seul
en début de grossesse, pour revenir ensuite à l'acide
valproïque après la fermeture du tube neural. Cette
attitude est discutable :
- parce que le diagnostic de grossesse est souvent posé
après la date de fermeture du tube neural (28ème
jour), et que dans ce cas la question n'a pas d'objet
- parce qu'il faut de toutes façons privilégier
la qualité de la protection antiépileptique de
la patiente.
8.3 Carbamazépine
(TEGRETOL)
- le risque de spina bifida est identique à l'acide
valproïque
- possibilité de syndrôme hémorragique
néonatal
- rarement: modifications du bilan phosphocalcique, avec risque
d'hypocalcémie
- les précautions à prendre sont analogues à
celles indiquées pour la DEPAKINE
9 SUBSTITUTION ET GROSSESSE
9.1 Méthadone
- Pas de risque malformatif
- Le nouveau né de mère substituée par
la méthadone développe un syndrôme
de sevrage dans les trois à quatre premiers jours de sa
vie.
- Il n'y a pas d'information disponible sur le devenir de ces
enfants (risque à long terme?)
9.2 Buprénorphine SUBUTEX
- Pas d'effet tératogène chez l'animal
- Une certaine réticence théorique à son
usage pendant la grossesse résulte de :
- son métabolisme hépatique (le foie de l'enfant
est immature), par la voie de la glycuro conjugaison: l'élimination
chez le nouveau-né est très lente
- Il existe un risque d'injection
- Un cas publié de mort foetale in utero chez une femme
qui injectait la buprénorphine
10. AVK
La seule indication des AVK pendant la grossesse est le port d'une valve prothétique: il
a été démontré que le risque embolique
était moindre avec les AVK qu'avec l'héparine
Les AVK sont tératogènes,
avec un risque précoce (avant la neuvième semaine):
5% de malformations, surtout des malformations de la face avec
hypoplasie nasale, atrésie des choanes. on note aussi des
hypoplasies des dernières phalanges, et des calcifications
des os longs.
Dans toutes les autres indications, la CALCIPARINE
paraît justifiée: elle a fait la preuve de son inocuité au cours de la grossesse.
Il n'y a pas de passage transplacentaire.
On ne dispose pas de suffisamment de données concernant
les héparines de bas poids moléculaire: il est peu
probable qu'elles traversent le placenta, il n'y a pas d'effet
tératogène décrit chez l'animal. Compte tenu
de l'insuffisance des données de pharmaco vigilance, la
calciparine doit leur être préférée.
11. VOYAGE TROPICAL
11.1 Vaccins
A éviter si possible pendant la grossesse, ils sont
cepdnatn classés en trois groupes:
Vaccins contre indiqués: Les
vaccins vivants: rubéole,
BCG (la fièvre jaune est
classée dans la seconde catégorie). Cependant l'administration
d'un de ces vaccins à une femme enceinte n'est pasune
indication à ne interruption thérapeutique de grossesse
(aucun accident tératogène
ou toxique n'a été décrit).
Vaccins à éviter en raison de réactions
maternelles possibles (fièvre): TAB,
diphtérie, coqueluche, rage, rougeole, oreillons, fièvre
jaune. Ils seront pratiqués si la nécessité
est plus forte que les incovénients potentiels (fièvre
jaune en particulier).
Admis: tétanos, polio injectable, choléra,
grippe, hépatite B, hépatite A, Typhim VI, vaccination
antiméningococcique.
11.2 Prévention
anti paludéenne
La grossesse augmente les risques liés au paludisme.
De plus, le paludisme peut être cause d'avortements: il
faut donc assurer la chimioprophylaxie.
NIVAQUINE: aucun problème
en prévention
PALUDRINE: aucun problème
en prévention
QUININE injectable: aucun problème
en traitement
LARIAM: pas de tératogénicité ni toxicité
rencontrée dans l'espèce humaine à ce jour.
Théoriquement contre-indiqué.
Le problème est plus au paludisme qu'aux médicaments,
et il faut conseiller, si c'est possible, un séjour en
zone non impaludée
En pratique,
en cas de séjour en zone impaludée, proposer une
prophylaxie par Nivaquine-Paludrine, et un traitement présomptif
par la quinine.
11.3 Gastro-entérite
Utilisables quel que soit le terme:
Anti nauséeux: phénothiazines (PRIMPERAN, VOGALENE),
ou dérivés du dimenhydrate (MERCALM, NAUTAMINE,
DRAMAMINE, NAUSICALM)
Antidiarrhéiues inhibiteurs de la motricité
intestinale (IMODIUM, DIARSED)
Antiseptiques (ERCEFURYL, RICRIDENE, INTETRIX)
Antispasmodiques (SPASFON, VISCERALGINE SIMPLE, BUSCOPAN)
Jean-Pierre AUBERT, Novembre 1997
Bibliographie:
- SFTG PARIS-SUD: séminaire "médicaments
et grossesse", 1995, livret documentaire
- Psychotropes et grossesse: particularités et précautions
d'emploi, F. Bavoux et coll, Therapsy, n°7, Vol 3, 1997
- "Grossesse acide folique et prévention des anomalies
de fermeture du tube neural", La revue Prescrire, Nov 1995,
Tome 15, n° 156
- "en fin de grossesse, les AINS sont dangereux pour le
foetus" La revue Prescrire, Juillet-Août 1991, Tome
11, n° 109
- "Attention aux médicaments en fin de grossesse"
La revue Prescrire, Septembre 1991, Tome 11, n° 110
- "Actualisation des recommandations sanitaires pour les
voyageurs" BEH n°23, 1994.
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