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La réalisation de cette soiréee, et de son compte-rendu, n'auraient pas été possibles sans l'aide du groupe SFTG Paris-Sud, et l'actualisation des documents du séminaire organisé par A.M. Magnier, pour SFTG Paris-Sud, en 1995.

1. Introduction.

Les questions sont nombreuses sur l'utilisation de médicaments pendant la grossesse. La notice du Vidal, qui s'est beaucoup améliorée depuis quelques années, laisse encore souvent le praticien dans l'incertitude, face à des traitements qui ne peuvent être facilement interrompus, et dont l'inocuité pendant la grossesse est mal connue, ou pire, face des médicaments connus pour être toxiques. Nous allons donc essayer de clarifier ces données.

Il faut savoir que, spontanéement, 2 à 3 % des enfants naissent visiblement malformés. Certaines anomalies ne sont pas détectables à la naissance, et on estime que le taux global d'anomalies congénitales, au sens large, est de 10 %.

Parmi celles-ci :

• les causes héréditaires représentent 10 à 20 %
• les causes chromosomiques 3 à 5 %
• les causes liées au radiation moins de 1 %
• les médicaments 4 à 5 %
• 65 à 70 % des causes de malformations congénitales restent inconnues.

Pour ce qui est des médicaments, il faut savoir que les plus dangereux des médicaments ne sont responsables "que" de 25 % de malformations (ROACCUTANE et THALIDOMIDE).

Les médicaments ou les intoxications devant faire discuter une interruption thérapeutique de grossesse sont très rares :

• certaines chimiothérapies et radiothérapies anticancéreuses (à discuter)
• la vitamine A acide, dans ses dérivés de synthèse uniquement
• l'alcoolisme maternel.

Certains médicaments sont potentiellement dangereux, mais il existe des moyens de diagnostic anténatal :

• Lithium
• acide valproïque
• progestatifs virilisants.

Le radiodiagnostic est sans danger, même en sous diaphragmatique.

1.1 Périodes à risque

Les périodes à risque doivent être connues:

La période embryonnaire dure huit semaines, c'est celle de l'organogénèse. Les risques à cette période sont:

• fausses couches spontanées
• malformations
• altérations fonctionnelles

Après la huitième semaine, c'est la période foetale, d'augmentation de volume et de maturation des organes. Les risques sont essentiellement fonctionnels, et non morphologiques. Ils peuvent être très invalidants.

1.2 L'évaluation du risque

Les données expérimentales sont toujours animales. L'évaluation toxicologique au cours de la grossesse, chez l'animal, est obligatoire (elle ne l'a pas toujours été). Si, pour un médicament donné, il n'existe pas d'effet malformatif décrit chez l'animal, c'est un point plutôt rassurant, car on ne connaît pas de médicament malformatif chez l'homme, qui ne le soit pas aussi chez l'animal. Un contre-exemple néanmoins: le CYTOTEC pris à dose massive pour déclencher un avortement n'est pas malformatif chez l'animal. Chez l'homme si l'avortement ne survient pas, on a pu observer des malformatiions des extrêmités.

Pour l'évaluation dans l'espèce humaine, on dispose, par ordre de qualité des sources:

• d'études épidémiologiques
• de registres de malformations
• de séries de patientes traitées (sans témoin)
• de cas isolés (très nombreux dans la littérature),et très difficiles à interpréter.

Nous avons choisi de développer ici les risques liés à quelques groupes thérapeutiques importants en médecine générale.

2. ANTIDIABETIQUES ORAUX (ADO)

2.1 BIGUANIDE

Pas d'effet malformatif connu chez l'animal.

On ne dispose pas de donnée clinique.

2.2 SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS

il existe, pour les sulfamides, comme classe thérapeutique, un effet malformatif possible chez l'animal

On a quelques doutes sur de possibles effets malformatifs chez l'homme.

Le risque est probablement minime avec les sulfamides actuels, à demi-vie courte.

2.3. DANS LA PRATIQUE

En cas de grossesse débutée sous ADO, il n'y a pas de raison d'interrompre la grossesse.

Prendre le relais par l'insuline.

En revanche, les risques, pour l'enfant, liés au mauvais équilibre du diabète maternel, sont tout à fait réels: cardiopathies congénitales, macrosomie. Il est indispensable que le diabète soit correctement équilibré dans la période périconceptionnelle, et pendant toute la grossesse. Il faut exiger une Hb A1 C inférieure à 6 %.

3. TRAITEMENTS ANTIHYPERTENSEURS

3.1 Inhibiteurs calciques

Tératogènes dans certaines espèces animales

éviter +++ l'ADALATE sub lingual en fin de grossesse (hypotensions artérielles brutales graves)

3.2 Diurétiques

Contre indiqués pendant la grossesse: risques de troubles ioniques, de diminution de la perfusion placentaire, source d'hypotrophie foetale

3.3 IEC:

en expérimentation animales: foetotoxicité, hypotension foetale, hypotrophie

en clinique: anurie foetale, hypotensions maternelles sévères, oligo-amnios, anomalies d'ossification des os du crâne.

En pratique, pas d' Interruption Thérapeutique de Grossesse (ITG) chez une femme dont la grossesse a été débutée sous IEC. Changer de produit.La diurèse foetale débute à la onzième semaine, on a donc le temps de modifier le traitement.

3.4 Sont utilisables pendant la grossesse:

• Les ß bloquants: il existe quelques risques pour le bébé à la naissance, justifiant une certaine attention: troubles de la glycorégulartion, petit poids de naissance, bradycardie prolongée (le nouveau-né élimine moins vite que l'adulte les ß bloquants). Une surveillance du bébé à la naissance s'impose donc.
• Les ß bloquants associés au NEPRESSOL®
• Les antihypertenseurs centraux.

Enfin il faut rappeler que le traitement de l'hypertension artérielle gravidique repose sur l'aspirine à faible dose, dès le début de la grossesse

4. ANTI INFLAMMATOIRES NON STEROIDIENS

4.1 Risque tératogène

L'aspirine n'est pas tératogène, même à dose élevée

Les autres AINS n'ont probablement pas de risque malformatif spécifique.

4.2 Risque pour le nouveau-né

Fermeture du canal artériel

Le canal artériel, vital pour le foetus, reste ouvert pendant la grossesse, sous l'influence des prostaglandines. Les AINS, par leur effet antiprostaglandines, risquent d'entraîner une fermeture prématurée du canal artériel et une insuffisance ventriculaire droite.

Une étude prosépective non contrôlée a montré, sur des femmes traitées pour une menace d'accouchement prématuré avant la fin de la 32 ème semaine, par un traitement bref d'indométacine:

sur quatorze foeuts suivis, sept débuts de fermeture du canal artériel, dont trois avec insuffisance cardiaque

Toxicité rénale

Une enquête de 1988 des centres régionaux de pharmaco vigilance a suivi 17 grossesses, représentant 23 nouveau-nés: 4 décès imputables au médicament, dans un tableau d'insuffisance rénale avec oedèmes, hyponatrémie, hyperkaliémie.

Une étude a mesuré dans les jours suivant la naissance, la fonction rénale de neuf prématurés, exposés à l'indométacine durant les deux derniers jours de la grossesse, comparés à neuf témoins: elle montre une oligurie et des perturbations rénales significatives.

Rique hémorragique

On a démontré un risque d'anomalies de l'hémostase et d'accident vasculaire cérébral hémorragique chez les enfants dont la mère avait été exposée à l'aspirine à dose thérapeutique en fin de grossesse.

Risque ulcéreux

Démontré pour le nouveau-né en cas d'exposition à l'indométacine.

4.3 En pratique

Les AINS doivent être considérés comme contre-indiqués en cours de grossesse

L'indométacine reste indiquée dans le traitement de l'hydramnios, en milieu hospitaliser, sur des périodes brèves. Ce peut être un traitement de deuxième intention de la menace d'accouchement prématuré, lorsque les ß mimétiques sont contre-indiqués. L'évaluation du risque doit se faire au cas par cas, et dans un cadre hospitalier.

En rhumatologie: il faut choisir les corticoïdes pendant la grossesse. Jamais d'anti-inflammatoire non stéroïdien au troisième trimestre.

Attention à l'auto médication par AINS chez les patientes migraineuses, lombalgiques. Attention aux prescriptions des institutions.

4.4 Et l'aspirine?

Elle obéit aux mêmes règles que les AINS, à l'exception de la prescription d'aspirine à faible dose (100 mg par jour) dans le traitement de l'hypertension gravidique, dont l'inocuité sur le foetus et le nouveau-né peut être considérée comme certaine.

5. ANTIDEPRESSEURS

5.1 Tricycliques

• risque tératogène
• un possible risque tératogène a été évoqué dans l'espèce humaine, mais non confirmé

risques pour le nouvea-né

• Possibilité de détresse respiratoire à la naissance, avec polypnée et acidose
• Dans les premiers jours: signes liés à l'effet atropinique: hyperexcitabilité, convulsions, retard à l'émission du méconium, tachycardie, globe vésical. Ces risques persistent pendant plusieurs jours, en raison de la lenteur du catabolisme chez le nouveau né
• L'arrêt brutal en fin de grossesse peut entraîner souffrance foetale ou convulsions.

  en pratique

  • pas d'arrêt brutal du traitement
  • pas d'argument inquiétant au plan tératogène,
  • diminuer les posologies si possible en fin de grossesse
  • prévoir l'accueil pédiatrique du nouveau-né.

Les tricycliques restent, en l'état actuel des connaissances, le traitement de choix de la dépression de la femme enceinte. Il ne faut pas sous-doser, mais adapter la dose au poids de la patiente. L'éventuel retentissement psychologique à terme sur l'enfant n'est pas connu.

5.2 Inhibiteurs du recaptage de la sérotonine

On commence à disposer d'un assez grand ombre d'observations de pharmaco vigilance de grossesses sous PROZAC. Le risque de malformations est probablement nul. En cas de traitement en fin de grossesse, ou en cours d'allaitement, on observe des bébés irritables et trémulants.

Le PROZAC a une demi vie très longue chez l'adulte (seize jours).

En l'état actuel des connaissances, les IRS ne doivent être poursuivis pendant la grossesse, que s'il n'y a pas d'autre alternative thérapeutique. Sinon les tricycliques doivent être préférés.

6. LITHIUM

6.1 Risque tératogène

5 % de malformations cardiaques (maladie d'Ebstein)

6.2 En fin de grossesse

Risque d'accouchement prématuré

6.3 Risques pour le nouveau-né

Cyanose, hypotonie, hypothermie, troubles du rythme cardiaque. Durée du risque: dix jours

Possibles hypothyroïdies néonatales

Risque d'hydramnios (incertain)

6.4 En pratique

• Ne pas conseiller l'ITG pour une grossesse débutée sous lithium
• le diagnostic anténatal est possible par échographie (spécialisée) au terme de vingt semaines
• éviter la déplétion sodée maternelle, et les AINS (rétention hydrosodée)
• réduire les doses en fin de grossesse
• surveiller attentivement la lithiémie, d'autant qu'en fin de grossesse, l'élimination rénale augmente.

La question peut se poser d'interrompre le traitement par le lithium jusqu'à J 50 (fin de l'organogénèse) chez certaines patientes dont les cycles maniaco dépressifs sont longs.

Les psychiatres ont du mal à laisser le lithium, ou à le remettre en fin de grossesse. Ils ont tendance à dire qu'une femme qui reçoit du lithium ne doit pas débuter de grossesse. Résultat fréquent: les femmes font des enfants contre l'avis de leur psychiatre, et hors de tout suivi...

7. NEUROLEPTIQUES

7.1 Risque tératogène

• a été évoqué pour certaines phénothiazines
• il est démontré que l'HALDOL et le LARGACTIL ne sont pas tératogènes

  7.2 Risques pour le nouveau-né

• possibilité chez le nouveau-né de syndrôme extra pyramidal, ou de signes atropiniques.

  7.3 En pratique

  utiliser préférentiellement le LARGACTIL ou l'HALDOL pendant la grossesses, sans correcteur, à doses faible.
  éviter les produits retard
  surveiller la pression artérielle de la mère avec soin (risque d'hyppotensions)

8. ANTICONVULSIVANTS

Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux de malformations est deux à trois fois supérieur à celui de la population générale. La part respective des traitements et de la maladie n'a pas été établie. Les malformations les plus fréquemment observées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires.

L'épilepsie constitue un risque majeur pendant la grossesse. Il est donc indispensable que les femmes enceintes soient traitées: il faut apprendre à gérer les risques des médicaments.

8.1 Barbituriques

Risque tératogène

• Le GARDENAL a probablement le risque tératogène le moins élevé

Risque de toxicité foetale et chez le nouveau-né

• syndrôme hémorragique précoce pendant le travail, et les 24 premières heures (vitamine K nécessaire)
• anomalies du bilan phospho calcique par déficit en vitamine D
• signes d'imprégnation chez le nouveau-né: somnolence, hypotonie, trouble de succion puis syndrôme de sevrage.

Prise en charge:

• Vitamine K1 : 20 mg par jour, voie orale, chez la mère, pendant le dernier mois, et au nouveau-né à la naisssance
• Vitamine D2 : 1000 à 1500 UI par jour, pendant le dernier trimestre
• Dosage de la barbitémie du sang du cordon
• Accueil du bébé à la naissance par une équipe pédiatrique

8.2 Acide valproîque (DEPAKINE)

risque tératogène

Le risque de spina bifida est de 1 % (contre 0,1 % dans la population générale)

Ce risque impose la surveillance par échographie du tube neural à la douzième semaine, par dosage de l'alpha foeto protéine maternelle, et dosage par amniocentèse à 17 seamines de l'acétylcholinestérase et de l'alphafoetoprotéine: cette conduite assure 95 % de diagnostic prénatal.

en fin de grossesse

Risques de troubles de l'agrégation plaquettaire, et des facteurs de coagulation.

conduite à tenir:

• prévenir l'obstétricien,qui n'est pas toujours au courant du traitement
• chez la mère: numération plaquettaire, fibrinogène, temps de coagulation avant l'accouchement
• chez le bébé: mêmes dosages, plus transaminases
• éviter un accouchement traumatique

On ne dispose pas actuellement de données permettant de prédire une diminution du risque de spina bifida par l'utilisation d'acide folique dansl la période périconceptionnelle, dans le cas de traitement par acide valproïque. Par ailleurs l'acide folique peut déclencher des convulsions chez les femmes sous DEPAKINE.

Compte tenu des risques de spina bifida, il a été proposé de conseiller un traitement par barbiturique seul en début de grossesse, pour revenir ensuite à l'acide valproïque après la fermeture du tube neural. Cette attitude est discutable :

• parce que le diagnostic de grossesse est souvent posé après la date de fermeture du tube neural (28ème jour), et que dans ce cas la question n'a pas d'objet
• parce qu'il faut de toutes façons privilégier la qualité de la protection antiépileptique de la patiente.

8.3 Carbamazépine (TEGRETOL)

• le risque de spina bifida est identique à l'acide valproïque
• possibilité de syndrôme hémorragique néonatal
• rarement: modifications du bilan phosphocalcique, avec risque d'hypocalcémie
• les précautions à prendre sont analogues à celles indiquées pour la DEPAKINE

9 SUBSTITUTION ET GROSSESSE

9.1 Méthadone

• Pas de risque malformatif
• Le nouveau né de mère substituée par la méthadone développe un syndrôme de sevrage dans les trois à quatre premiers jours de sa vie.
• Il n'y a pas d'information disponible sur le devenir de ces enfants (risque à long terme?)

9.2 Buprénorphine SUBUTEX

• Pas d'effet tératogène chez l'animal
• Une certaine réticence théorique à son usage pendant la grossesse résulte de :
  • son métabolisme hépatique (le foie de l'enfant est immature), par la voie de la glycuro conjugaison: l'élimination chez le nouveau-né est très lente
  • Il existe un risque d'injection
  • Un cas publié de mort foetale in utero chez une femme qui injectait la buprénorphine

10. AVK

La seule indication des AVK pendant la grossesse est le port d'une valve prothétique: il a été démontré que le risque embolique était moindre avec les AVK qu'avec l'héparine

Les AVK sont tératogènes, avec un risque précoce (avant la neuvième semaine): 5% de malformations, surtout des malformations de la face avec hypoplasie nasale, atrésie des choanes. on note aussi des hypoplasies des dernières phalanges, et des calcifications des os longs.

Dans toutes les autres indications, la CALCIPARINE paraît justifiée: elle a fait la preuve de son inocuité au cours de la grossesse. Il n'y a pas de passage transplacentaire.

On ne dispose pas de suffisamment de données concernant les héparines de bas poids moléculaire: il est peu probable qu'elles traversent le placenta, il n'y a pas d'effet tératogène décrit chez l'animal. Compte tenu de l'insuffisance des données de pharmaco vigilance, la calciparine doit leur être préférée.

11. VOYAGE TROPICAL

11.1 Vaccins

A éviter si possible pendant la grossesse, ils sont cepdnatn classés en trois groupes:

Vaccins contre indiqués: Les vaccins vivants: rubéole, BCG (la fièvre jaune est classée dans la seconde catégorie). Cependant l'administration d'un de ces vaccins à une femme enceinte n'est pasune indication à ne interruption thérapeutique de grossesse (aucun accident tératogène ou toxique n'a été décrit).

Vaccins à éviter en raison de réactions maternelles possibles (fièvre): TAB, diphtérie, coqueluche, rage, rougeole, oreillons, fièvre jaune. Ils seront pratiqués si la nécessité est plus forte que les incovénients potentiels (fièvre jaune en particulier).

Admis: tétanos, polio injectable, choléra, grippe, hépatite B, hépatite A, Typhim VI, vaccination antiméningococcique.

11.2 Prévention anti paludéenne

La grossesse augmente les risques liés au paludisme. De plus, le paludisme peut être cause d'avortements: il faut donc assurer la chimioprophylaxie.

NIVAQUINE: aucun problème en prévention

PALUDRINE: aucun problème en prévention

QUININE injectable: aucun problème en traitement

LARIAM: pas de tératogénicité ni toxicité rencontrée dans l'espèce humaine à ce jour. Théoriquement contre-indiqué.

Le problème est plus au paludisme qu'aux médicaments, et il faut conseiller, si c'est possible, un séjour en zone non impaludée

En pratique, en cas de séjour en zone impaludée, proposer une prophylaxie par Nivaquine-Paludrine, et un traitement présomptif par la quinine.

11.3 Gastro-entérite

Utilisables quel que soit le terme:

Anti nauséeux: phénothiazines (PRIMPERAN, VOGALENE), ou dérivés du dimenhydrate (MERCALM, NAUTAMINE, DRAMAMINE, NAUSICALM)

Antidiarrhéiues inhibiteurs de la motricité intestinale (IMODIUM, DIARSED)

Antiseptiques (ERCEFURYL, RICRIDENE, INTETRIX)

Antispasmodiques (SPASFON, VISCERALGINE SIMPLE, BUSCOPAN)

 

Jean-Pierre AUBERT, Novembre 1997

Bibliographie:

• SFTG PARIS-SUD: séminaire "médicaments et grossesse", 1995, livret documentaire
• Psychotropes et grossesse: particularités et précautions d'emploi, F. Bavoux et coll, Therapsy, n°7, Vol 3, 1997
• "Grossesse acide folique et prévention des anomalies de fermeture du tube neural", La revue Prescrire, Nov 1995, Tome 15, n° 156
• "en fin de grossesse, les AINS sont dangereux pour le foetus" La revue Prescrire, Juillet-Août 1991, Tome 11, n° 109
• "Attention aux médicaments en fin de grossesse" La revue Prescrire, Septembre 1991, Tome 11, n° 110
• "Actualisation des recommandations sanitaires pour les voyageurs" BEH n°23, 1994.