Les facteurs de risque de thromboses veineuses sont un domaine
en pleine mutation, tellement instable au plan conceptuel qu'il
est probablement trop tôt pour faire le point. Des découvertes
multiples se succèdent, dont l'articulation sous forme
de conduites diagnostiques et thérapeutiques est pour l'instant
très insuffisante. Les causes de trhomboses sont multifactorielles,
on voit s'associer chez un même patient des facteurs génétiques
et acquis.
Trois types de questions se posent actuellement:
1. quels sont les facteurs de risque de thrombose veineuse?
2. quel bilan faire chez un patient présentant une thrombose
veineuse?
3. quel traitement et quelle durée de traitement après
une thrombose veineuse?
1. LES FACTEURS DE RISQUE DES THROMBOSES
VEINEUSES.
1.1. ANOMALIES CONSTITUTIONNELLES
DE L'HEMOSTASE
1.1.1. Résistance à
la protéine C activée (mutation du facteur V Leiden)
Dans le plasma normal, l'apport exogène de Protéine
C activée entraîne normalement un allongement du
temps de céphaline activée. Dahlbäck a mis
en évidence en 1992 chez un homme ayant des thromboses
veineuses à répétition, une résistance
à la PCa, l'adjontion de PCa au sérum du malade
n'entraînant pas de variation du temps de céphaline
activée. Cette anomalie était transmise, dans cette
famille, sur le mode autosomal dominant.
Ce test simple pouvant être rapidement réalisé
par tout laboratoire d'hémostase, il a rapidement été
étudié, et cette anomalie s'avère être
l'une des causes les plus fréquentes de thrombophilie.
1. la prévalence de l'anomalie est de l'ordre de 4,5
% en Europe, variant de 0% dans certaines régions d'Italie
à 14 % dans un groupe grec.
2. la prévalence de l'anomalie parmi les victimes de
thromboses veineuses est de l'ordre de 20 à 25 %
3. le risque relatif de thrombose est multiplié par
7 chez les hétérozygotes, par 80 chez les homozygotes
4. à l'âge de 45 ans, 41 % des patients porteurs
de l'anomalie ont déjà eu un accident thrombotique
veineux
5. la mutation est identique chez tous les patients: arginine
506 - glutamine dans le facteur V, située au site de clivage
du facteur V activé par la PCa
6. chez les homozygotes, l'âge moyen de survenue d'une
thrombose est de 29 ans, la plupart du temps liée à
un autre facteur de risque, dont le principal est la prise de
contraceptifs oraux
7. la mutation n'expose pas à un risque accru d'infarctus
du myocarde ou d'AVC
1.1.2. Déficit en protéine
C
1. La prévalence de l'anomalie dans la population générale
est beaucoup plus basse: 0,3 % des sujets environ.
2. La prévalence de l'anomalie parmi les sujets victimes
de thrombose veineuse est de l'ordre de 3%
3. Le risque relatif de développer une thrombose par
rapport aux témoins est de l'odre de 6,5
4. à l'âge de 45 ans, 50 % des patients porteurs
de l'anomalie ont déjà eu un accident thrombotique
veineux
5. L'anomalie est probablement polygénique, la transmission
est autosomale dominante.
6. la moitié des thromboses surviennent en l'absence
d'un événement prédisposant
7. néanmoins la mortalité globale des porteurs
d'un déficit en protéine C ne semble pas différente
de celle de la population générale (ce dont il faut
tenir compte dans l'évaluation de l'utilité d'un
traitement anticoagulant au long cours).
8. Les homozygotes peuvent être victimes d'un accident
de nécrose cutanée grave, soit à la naissance,
soit en début de traitement antivitamine K.
1.1.3. Déficit en protéine
S
1. la prévalence dans la population générale
n'est pas connue, car le dosage de la protéine S est difficile
et peu reproductible.
2. Parmi les patients ayant eu un accident thrombotique, la
prévalence du déficit en protéine S est de
l'ordre de 5 à 8%
3. du fait des difficultés d'évaluation de la
prévalence, le risque relatif de thrombose ne peut être
calculé. Il est probablement du même ordre que pour
le déficit en protéine S.
4. à l'âge de 45 ans, 60 % des patients porteurs
de l'anomalie ont déjà eu un accident thrombotique
veineux
1.1.4. Déficit en antithrombine
1. La prévalence dans la population générale
est très faible (0,02 %)
2. La prévalence du déficit dans une population
ayant eu une thrombose est de 1 à 3 %
3. Le risque relatif de thrombose est élevé,
de l'ordre de 10
4. L'anomalie, bien que rare, est probablement la plus grave,
puisque 50 % des porteurs du déficit ont eu un accident
thromboembolique avant trente ans, 80 % à 45 ans.
1.1.5. Mutation du gène du
facteur II (prothrombine)
De découverte très récente:
1. Prévalence dans la population générale:2%
2. La prévalence du déficit dans une population
ayant eu une thrombose est de 6%
3. Risque relatif de thrombose?
4. Mutation du gène du facteur II (prothrombine)
5. Dans 40% des cas, cette anomalie est associée à
une résistance à la protéine C activée.
GLOBALEMENT UNE ANOMALIE DEFINISSANT
UNE THROMBOPHILIE FAMILIALE EST RETROUVEE DANS ENVIRON UN TIERS
DES CAS DE THROMBOSES VEINEUSES.
1.2. ANOMALIES ACQUISES DE L'HEMOSTASE
Il s'agit de l'apparition d'auto anticorps reconnaissant les
phospholipides anioniques de la face endoluminale des membranes
plaquettaires et endothéliales.
Cette famille d'auto anticorps est hétérogène.
La présence d'un antiphospholipide n'a pas, en soi, de
caractère nécessairement pathologique: c'est souvent
l'effet secondaire d'un médicament (en particulier neuroleptiques,
ß bloquants, anticonvulsivants) ou d'une infection récente.
Il faut donc répéter les dosages.
La présence d'un anticorps antiphospholipide peut s'exprimer
par:
· l'existence d'un "anticoagulant circulant"
(qui allonge le TCA au laboratoire). Cette désignation
est ambiguë, puisqu'évidemment ces anticorps ne sont
"anticoagulants" qu'en laboratoire: en clinique ils
sont au contraire thrombogènes.
· l'existence d'une anti cardiolipine, ou, ce qui revient
au même, une sérologie syphilitique dissociée
(VDRL + et TPHA -)
Ces anticorps sont particulièrement fréquents
chez les sujets porteurs d'un lupus, ce qui les fait désigner
sous le nom d'anticoagulants circulants de type lupique, mais
il ne sont pas propres au lupus.
Les termes "anticoagulant circulant de type lupique",
"anticoagulant circulant de type lupique", "antiphospholipides",
"anticardiopines", sont des expressions biologiques
différentes d'une même entité pathologique.
Les chiffres de mesure du risque restent imprécis, mais
en gros:
30 % des sujets porteurs d'un anticoagulant circulant de type
lupique auraient fait une thrombose
Chez les sujets victimes d'une thrombose, la prévalence
d'une anticardiolipine serait de l'ordre de 5 à 20 %.
Un tableau clinique particulier, le "syndrôme des
antiphospholipides", associe des thromboses veineuses ou
artérielles, des fausses couches à répétition,
une thrombopénie, et des anticorps antiphospholipides retrouvés
à au moins deux dosages distincts. A noter qu'en début
de grossesse, une sérologie syphilitique dissociée
doit faire tiquer.
1.3. FACTEURS DE RISQUE THROMBOTIQUE
"INDIVIDUELS"
1.3.1. Sexe, facteurs ethniques et
groupe sanguin
Pas de relation entre l'incidence des thromboses veineuses
profondes et le sexe, ou l'origine ethnique
le groupe sanguin érythrocytaire O est associé
à un risque thrombotique plus faible, lié à
un taux circulant plus faible de facteur VIII et de facteur Willebrand.
1.3.2. Age
l'âge est un facteur de risque de thrombose veineuse,
mais il n'est pas évident que ce facteur soit indépendant.
1.3.3. Obésité
C'est un facteur de risque de maladie veineuse thrombo embolique
post opératoire, mais ce n'est pas un facteur de risque
dans la population générale.
1.3.4. Tabac
Ce n'est un facteur de risque de maladie veineuse thrombo embolique
qu'associé à un traitement oestroprogestatif, mais
son caractère indépendant n'est pas certain
1.3.5. Varices et "insuffisance
veineuse"
Les varices sont un facteur de risque prouvé de maladie
veineuse thrombo embolique, majoré par l'immobilisation.
1.3.6. Contraception oestroprogestative
Ce que l'on sait:
. les pilules contenant 100 microgrammes d'éthynil-oestradiol
induisent une incidence des thromboses veineuses de l'ordre de
4 pour 100.000 femmes/années.
. les pilules à 50 microgrammes d'éthynil-oestradiol
induisent une incidence des thromboses veineuses de l'ordre de
2 pour 100.000 femmes/années.
. les pilules à 30 microgrammes pourraient encore diminuer
ce risque (conclusions non formelles)
La question des pilules au gestodène ou au désogestrel:
En 1995, trois études publiées dans le "Lancet",
et une étude publiée dans le BMJ ont mis en cause
ces contraceptifs, leur attribuant un plus haut risque thrombotique
veineux, c.a.d. un risque relatif multiplié par 2 à
3, par rapport aux pilules contenant des progestatifs "classiques"
(lévonorgestrel, norgestrel, norgestrione)
Une étude ultérieure sur 491908 femmes a remis
en cause ces résultats, en concluant à l'absence
de différence significative du risque thromboembolique
associé aux contraceptifs oraux de deuxième et troisième
génération.
Face à ces résultats discordants, l'Agence du
Médicament a conclu: "en pratique gérer le
doute et respecer les contre-indications des contraceptifs oestro-progestatifs
pour toutes les générations de progestatifs, y compris
ceux de troisième génération, gestodène
et désogestrel."
Progestatifs macrodosés: il n'a pas été
décrit d'augmentation du risque thrombogène avec
le LUTERAN® (chlormadinone). Le LUTENYL® (acétate
de nomégestrol) et la SURGESTONE® (promégestone)
ont été moins étudiés. L'ORGAMETRIL
® (lynestrénol) fait chuter le taux d'antithrombine
3: il existe donc un risque thrombogène théorique
avec ce produit. A noter que si le LUTERAN est utilisé
depuis longtemps en contraception (2 par jour vingt jours sur
28), il n'a pour l'instant pas obtenu d'AMM dans cette indication.
Les micropilules progestatives (MICROVAL®, MILLIGYNON®,
OGYLINE® ...) sont dénuées d'effet thrombogène.
1.3.7. Substitution hormonale
Le risque de thrombose veineuse des femmes recevant une substitution
oestroprogestative de la ménopause est trois fois supérieur
à celui des femmes ne prenant pas une telle substitution.
Cependant:
a) le risque absolu reste très bas, et associé
à une augmentation très faible de la morbidité
b) la plupart des études sont d'origine américaine
et évaluent des oestrogènes conjugués, alors
qu'en France on utilise majoritairement des oestrogènes
naturels.
c) le risque doit être confronté aux bénéfices
de la substitution en matière de prévention de l'ostéoporose
et des accidents cardio vasculaires. En cas d'antécédent
personnel d'accident thrombo embolique, le THS par oestrogène
percutané et progestérone naturelle doit se discuter
au cas par cas. Les oestrogènes par voie orale sont bien
sûr contre-indiqués.
1.3.8. Pathologies sous jacentes
a. antécédents de maladie
thromboembolique veineuse
Un antécédent de thrombose veineuse est un important
facteur de risque de récidive, connu depuis longtemps.
Ce facteur de risque n'est évidemment pas indépendant
des affections thrombophiliques, constitutionnelles ou acquises,
récemment décrites. Il serait intéressant
de savoir si cet élément reste un facteur de risque,
une fois éliminés les patients porteurs de thrombophilie.
b. lupus érythémateux
Chez les patients lupiques porteurs d'un anticoagulant lupique
ou d'une anticardiolipine, l'incidence des thromboses est de 42
%, contre 12 % chez les lupiques dénués de cette
anomalie.
Hors de la présence d'une anticardiolipine et d'un anticoagulant
circulant, le lupus reste donc un facteur de risque de thrombose.
c. insuffisance cardiaque et cardiopathies
ischémiques à la phase aiguë
d. affections neurologiques avec
paralysies des MI, AVC
e. affections malignes
Parmi les victimes de thromboses veineuses, la fréquence
d'un cancer sous jacent est de 15 à 18%.
L'association est suffisamment fréquente pour que Fiessinger
ait pu écrire en 1996:
· "Lors d'un premier épisode thrombotique,
il convient d'effectuer un examen clinique plus radio du thorax,
NFS, VS et bilan hépatique...
· En cas de récidive précoce, en particulier
au cours du traitement anticoagulant, il est indispensable d'effectuer
un bilan minutieux à la recherche d'un cancer...
· Une surveillance clinique est nécessaire au
cours de la première année après une thrombose
veineuse primitive".
Les chimiothérapies sont également un facteur
de risque thromboembolique, particulièrement au cours de
l'administration du traitement.
f. affections hématologiques
avec hyperviscosité
Maladie de Vaquez, syndrômes myéloprolifératifs,
gammapathies monoclonales.
g. hémoglobinurie paroxystique
nocturne
h. maladie de Behcet
1.4. SITUATIONS CLINIQUES A RISQUE
DE THROMBOSE
1.4.1. La chirurgie
le risque thrombogène dépend:
· du type de chirurgie (risque maximum pour la chirurgie
orthopédique, et la chirurgie cancérologique)
· du type d'anesthésie, la rachianesthésie
et l'anesthésie locorégionale étant moins
thrombogènes.
1.4.2. Immobilisation et alitement
Un alitement de moins d'une semaine est responsable d'une prévalence
de thrombose veineuse profonde de 15 %, et de 80 % pour plus d'une
semaine.
Les voyages en avion sont d'authentiques pourvoyeurs de thromboses
veineuses. Il peuvent justifier de conseiller des bas de contention,
ou une injection d'HBPM avant le voyage.
1.4.3. Grossesse et post partum
La grossesse est une circonstance clinique favorable à
la révélation d'une thrombophilie constitutionnelle
ou acquise. Globalement l'incidence des thromboses veineuses profondes
au cours de la grossesse est de 0,5 à 3 pour 1000.
En dehors des thrombophilies, les facteurs de risque associés
sont:
· les antécédents thrombotiques,
· l'âge sup à 35 ans,
· le mauvais état veineux,
· l'obésité,
· l'alitement prolongé,
· la multiparité,
· la césarienne (multipliant le risque par 10)
· les stimulations ovariennes et les fortes doses d'oestrogènes
utilisées dans les inductions de grossesses
2. QUELS EXAMENS REALISER, CHEZ QUELS
PATIENTS?
2.1. CHEZ QUELS PATIENTS REALISER
CE BILAN?
Devant une thrombose veineuse, un bilan de coagulation à
la recherche d'une thrombophilie doit être pratiqué
chez:
· tout patient présentant une thrombose veineuse
avant 40 ans, que la thrombose soit liée ou non à
un facteur déclenchant
· tout patient présentant une thrombose veineuse
récidivante, ou présentant une thrombose veineuse
et un antécédent d'embolie pulmonaire
· tout patient de plus de 40 ans,présentant une
thrombose veineuse sans facteur déclenchant, et en dehors
de toute maladie générale connue
· tout patient présentant une thrombose veineuse
et des antécédents familiaux de thrombose veineuse
profonde ou d'embolie pulmonaire
· avant le début d'une contraception orale, en
cas d'antécédent familial de thrombose
· en cas d'association de thrombose artérielle
et veineuse
· en cas d'association de thrombose veineuse et de pertes
foetales
· en cas de nécrose cutanée sous AVK
2.2. LES EXAMENS A REALISER
Le bilan devra comprendre:
· NFS, plaquettes
· TP, TCA, fibrinogène
· Résistance à la protéine C activée,
et si positif, recherche de la mutation du gène du facteur
V(non remboursé)
· Antithrombine (activité)
· Protéine C (activité)
· Protéine S (antigène libre, et activité)
· Prothrombine
· Recherche d'anticoagulant circulant
· Recherche d'anticorps anti cardiolipine
· Recherche de la mutation du gène du facteur
II (non remboursé)
Le bilan devra être réalisé de préférence
en dehors de tout traitement héparinique ou AVK, de tout
traitement oestroprogestatif, de toute grossesse. Dans le cas
contraire, il faut en prévenir le biologiste qui doit interpréter
ses résultats.
3. QUEL TRAITEMENT, CHEZ QUELS PATIENTS,
ET PENDANT COMBIEN DE TEMPS?
3.1. LE DIAGNOSTIC DE THROMBOSE,
UN MOT DES D-DIMERES
Les D dimères sont un examen intéressant, possédant
une bonne valeur prédictive négative pour le diagnostic
de thrombose veineuse. Il faut demander un test ELISA (sensibilité
proche de 100 %, spécificité environ 50%). Si le
taux est inf à 500 ng/ml, le diagnostic d'accident thromboembolique
est exclu, s'il est supérieur à 500 ng/ml, il faut
pratiquer un écho doppler à la recherche d'un accident
trhombo embolique.
En cas de thrombose veineuse diagnostiquée à
l'écho doppler, un deuxième examen sera pratiqué
10 jours plus tard pour s'assurer de l'absence d'extension.
3.2. TRAITEMENT DE L'ACCIDENT THROMBO
EMBOLIQUE AIGU
Le traitement classique repose sur les héparines non
fractionnées, ou en ville, sur les héparines de
bas poids moléculaire.
On utilise à doses curatives:
· FRAGMINE 100 UI par kilog et par injection, deux inj
SC par jour
· FRAXIPARINE 90 UI par kg et par injection, deux inj
SC par jour
· LOVENOX 1 mg par kg et par inj, deux inj SC par jour
· INNOHEP 175 UI par kg et par inj, une inj SC par jour
Il faut surveiller les plaquettes: avant traitement, puis deux
fois par semaine pendant les trois premières semaines (si
le traitement est poursuivi)
Il faut surveiller l'activité anti X a, une ou deux
fois par semaine, en pratiquant l'examen 3 à 4 heuresaprès
l'injection: on doit obtenir 0,5 à 1 UI (0,5 à 1,5
avec INNOHEP). Il faut ajuster la dose à l'activité
anti X a obtenue, en particulier pour les personnes âgées
ou les insuffisants rénaux.
Le relais héparine-AVK se fait de façon classique,
sans dose de charge, avec un chevauchement héparine-AVK
de 4 à 5 jours.
Les AVK peuvent être débutés le jour même
du début des HBPM, limitant par là la durée
du traitement HBPM à cinq jours.
Les nécroses cutanées à l'introduction
des AVK ne sont observées que chez les patients porteurs
d'un déficit sévère en protéine C.
3.3. LA DUREE DU TRAITEMENT
Il n'y a pas de consensus sur la question des durées
de traitement. Pour juger de l'importance d'un traitement, il
faut savoir que les thrombophilies héréditaires
n'ont pas toutes le même risque thrombo embolique:
risque élevé: déficit en antithrombine
risque moyen: déficit en protéine C, déficit
en protéine S
risque faible: résistance à la protéine
C activée hétérozygote, mutation du gène
de la prothrombine
RECOMMANDATIONS actuelles (Hirsch,
Ann. Int. Med. 97, 157, 2174-77)
1."Thrombophilie familiale", MC Horellou, J. Conard,
M. Samama, Encyclopédie Médico chirurgicale, 19-2080,
Angéiologie, 1997
2."Maladie veineuse thrombo-embolique" La Revue du
Praticien, monographie, 15/5/96, n° 10, T. 46
3."Thromboses veineuses" Fiessinger J.N., la Revue
du Praticien Médecine Générale, 1997, 11,
371, 27, dossier
4."Quels examens faut-il faire en cas de maladie thrombo-embolique
veineuse, et chez quels patients? P. de Moerloose, I. Quéré,
Fr. Boehlen t J.F. Schved, Médecine et Hygiène 1997,
55, 112-7
5."The duration of oral anticoagulant therapy after a
second episode of veinous thromboembolism", Schulman et al,
New England Journal of Medecine, 336,6, 6/2/97
6."Hypercoagulability in veinous and arterial thrombosis"
Duncan P. Thomas, Harold R Roberts, 15/4/97, Annals of internal
medecine, vol 126, n° 8
7.Dahlbäck B. Physiological anticoagulation. Resistance
to activated protein C and veinous thromboembolism. J. Clin. Invest.
1994, 94, 923-7