SFTG PARIS-NORD: DOCUMENT DE SYNTHESE

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THROMBOPHILIES

1-DEFINITIONS :

Il s’agit de l’ensemble des anomalies constitutionnelles ou acquises de l’hémostase prédisposant aux thromboses.

1.1. ANOMALIES CONSTITUTIONNELLES DE L’HEMOSTASE

1.1.1.Résistance à la Protéine C activée (par mutation R506Q du Facteur V Leiden)

• Transmission sur un mode autosomal dominant.
• La prévalence dans la population générale européenne est de l’ordre de 4.5%
• C’est l’une des causes les plus fréquentes de thrombophilie avec une prévalence de l’ordre de 20 à-25% des thromboses veineuses ; la mutation n’expose pas à un risque accru d’AVC ou d’IDM.
• Elle est quasi-inexistante en Afrique noire (et semblerait-il en Asie)
• Le risque relatif de thrombose est multiplié par 7 chez les hétérozygotes, par 80 chez les homozygotes
• A l’âge de 45 ans, 41% des patients porteurs de l’anomalie ont déjà eu un accident thrombotique veineux. Chez les homozygotes, l’âge moyen de survenue d’une thrombose est de 29 ans et la plupart du temps liée à un autre facteur de risque ; le principal est la prise de contraceptifs oraux
• Sa recherche en laboratoire est simple et rapidement réalisable.

1.1.2.Déficit en Protéine S

• Parmi les sujets ayant eu un accident thrombotique, la prévalence du déficit en protéine S est de l’ordre de 5 à 8%
• Le dosage de la protéine S est difficile et peu reproductible ; pour cette raison, le risque relatif ne peut être calculé
• A l’âge de 45 ans, 60% des patients porteurs de l’anomalie ont déjà eu un accident thrombotique veineux

1.1.3. Déficit en Protéine C

• Transmission sur un mode autosomal dominant.
• La prévalence dans la population générale est faible : 0.3%
• Parmi les sujets victimes de thrombose veineuse, la prévalence de l’anomalie est de l’ordre de 3%
• Le risque relatif de développer une thrombose par rapport au témoin est de l’ordre de 6.5
• A l’âge de 45 ans, 50% des patients porteurs de l’anomalie ont déjà eu un accident thrombotique veineux.
• La moitié des thromboses surviennent en l’absence de tout événement prédisposant.
• Néanmoins la mortalité globale des porteurs du déficit ne semble pas différente de celle de la population générale ; il faut en tenir compte dans l’éventualité d’un traitement anticoagulant au long cours.
• Les homozygotes peuvent être victimes de purpura fulminans néonatal ou encore de nécrose cutanée grave soit à la naissance, soit en début de traitement antivitamine K (coumarines).
Les homozygotes peuvent être victimes de purpura fulminans néonatal ou encore de nécrose cutanée grave soit à la naissance, soit en début de traitement antivitamine K (coumarines).

1.1.4.Déficit en Antithrombine III

• Cest l’anticoagulant le plus puissant, cofacteur de l’héparine
• De ce fait, bien que très rare, l’anomalie est probablement la plus grave ; 50% des patients porteurs du déficit ont déjà eu un accident thromboemboliquetique veineux avant 30 ans, 80% à 45 ans
• La prévalence dans la population générale est très faible : 0.02%
• Parmi les sujets victimes de thrombose veineuse, la prévalence de l’anomalie est de l’ordre de 1 à 3%
• Le risque relatif de thrombose veineuse est de l’ordre de 10.

1.1.5 Mutation G20210A du Facteur II (gène de la prothrombine)

• De découverte assez récente
• La prévalence dans la population générale est de 2%
• Parmi les sujets victimes de thrombose veineuse, la prévalence de l’anomalie est de l’ordre de 6%
• Dans 40% des cas, cette anomalie est associée à une résistance à la protéine C activée.

1.1.6.Groupe sanguin non O

Le groupe sanguin « O » serait un facteur protecteur de la survenue de thrombose.

GLOBALEMENT UNE ANOMALIE FAMILIALE EST RETROUVEE DANS UN TIERS DES CAS DE THROMBOSE VEINEUSE.

1.2.ANOMALIES ACQUISES DE L’HEMOSTASE.

• Il s’agit de l’apparition d’auto anticorps reconnaissant les phospholipides anioniques de la face endoluminale des membranes plaquettaires et endothéliales.
• Cette famille d’auto anticorps est hétérogène et la présence d’un antiphospholipide n’a pas obligatoirement de caractère pathologique : c’est souvent l’effet secondaire d’un médicament ou d’une infection récente
• La présence d’un de ces anticorps est particulièrement fréquente chez les porteurs d’un lupus et peut s’exprimer par :
• l’existence d’un « anticoagulant circulant » (qui allonge le TCA in vitro mais qui est thrombogène en clinique)
• l’existence d’une anti cardiolipine, ou, ce qui revient au même , une sérologie syphilitique dissociée (VDRL + et TPHA-). En début de grossesse, une telle sérologie doit donc alerter
• Malgré des chiffres imprécis, on peut évaluer à 30% le nombre de thromboses chez les sujets porteurs d’un anticoagulant de type lupique et de l’ordre de 5 à 20% la prévalence d’une cardiolipine chez les patients victimes de thrombose
• Le « syndrôme des antiphospholipides » associe des thromboses veineuse et artérielles, des fausses couches à répétition, une thrombopénie et des anticorps de type lupique ou anticardiolipine.
• En cas de survenue d’un événement thombotique chez un sujet lupique il n’est pas logique de rechercher des anomalies constitutionnelles mais plutôt des anticoagulants circulants.

1.3.ANOMALIES MIXTES

1.3.1.L’hyperhomocystéinémie

• L’homocystéine (HCY) est synthétisée au cours du métabolisme de la méthionine.
• Son taux sanguin augmente l’âge, les médicaments interférant avec le métabolisme des folates, la créatinine, une dysfonction hépatique.
• L’hyperhomocystinurie homozygote par déficit enzymatique, entraine une athérosclérose très sévère et précoce responsable de la mort des patients dans leur enfance.
• Le taux d’HCY a montré sa corrélation avec le risque de thrombose artérielle (coronaropathie, AVC, artériopathie des membres inférieurs) et veineuse
• La surcharge vitaminique ( vitamines B12 et B6) à des doses modérées permet de normaliser les taux plasmatiques d’HCY . Par contre la réduction du risque thrombotique n’est pas prouvée.

1.3.2. D’autres anomalies telles que les dysfibrinogénémies, l’augmentation des facteurs VIII, IX et XI , sont associés à un risque de maladie thromboembolique.

2-LE BILAN BIOLOGIQUE

Devant un événement thrombo-embolique documenté et suspect il faut s’assurer de l’absence d’affections thrombogènes (cancer, sd myéloprolifératif,…). Les circonstances d’apparition ainsi que l’amnanèse familiale ou non de la thrombose pourraient orienter la recherche vers une anomalie acquise( sd des antiphospholipides) ou héréditaire(cf Anomalies constitutionnelles). En fait le bilan se doit d’être exhaustif en raison de l’existence de cas hybrides.

2.1.QUELS EXAMENS ?

• NFS, Plaquettes
• TP, TCA, Fibrinogène
• Résistance à la protéine C activée ; si positif, recherche de la mutation du gène du facteur V (NR)
• Antithrombine III (activité)
• Protéine C (activité)
• Protéine S (activité et antigène libre)
• Prothrombine
• Recherche d’anticoagulant circulant, d’anticorps anticardiolipine
• Recherche de la mutation du gène du facteur II (NR)

Dans un second temps : Dosage de l’Homocystéine (NR), Folates et Vitamine B12.

Il est préférable de réaliser le bilan biologique en dehors de tout traitement anticoagulant, oestroprogestatif, ou de grossesse ; le biologiste doit être prévenu le cas échéant afin que l’interprétation n’en soit pas faussée.

NB :Si le bilan est réalisé en milieu hospitalier il bénéficiera d’une prise en charge globale, alors qu’en ville de nombreux examens ne seront pas remboursés.

2.2.QUELS PATIENTS ?

• Thrombose veineuse avant 45 ans qu’elle soit liée ou non à un facteur déclenchant.
• Thr. veineuse récidivante ou associée à un antécédent d’embolie pulmonaire.
• Thr. V. chez un sujet de plus de 40 ans sans facteur déclenchant, et en dehors de toute maladie générale connue.
• Thr. Vein. et ATCD familiaux de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire.µ
• Avant de débuter une contraception orale, une grossesse en cas d’ATCD familial ou personnel de thrombose.
• En cas d’association de T. artérielle et veineuse (Homocystéinémie, Sd antiphospholipide).
• En cas d’association de T. veineuse et de pertes fœtales (Sd des antiphospholipides), ou de pertes fœtales récidivantes isolées (Protéine C, S).
• En cas de nécrose cutanée sous AVK (déficit sévère en protéine C).

3-CONSEQUENCES CLINIQUES , STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Dans une population thrombophilique européenne, la prévalence d’un événement thrombotique est multiplié :

• par 20 pour le déficit en ATIII
• par 10 pour les déficits en protéine C ou S
• par 4 pour la mutation du F. V de Leiden hétérozygote (par 50 si mutation homozygote)
• par 2 pour la mutation du facteur II

3.1.PROPHYLAXIE PRIMAIRE

Concerne les sujets encore asymptomatiques (découverte de l’anomalie par enquête familiale le plus souvent). Le traitement s’impose lors de situations à risque élevé de thrombose : immobilisation, alitement, chirurgie, chimiothérapie, grossesse, Il doit être évalué et décidé par un spécialiste. Il consiste en général en l’administration d’HBPM pendant toute la période à risque pour toutes les anomalies, et doit être prolongée de 2 à 4 semaines pour les déficits en AT III, PC, PS.

La grossesse requiert une prophylaxie par HBPM pendant toute sa durée pour les déficits en ATIII (+/- PC) et le sd des aPL (+aspirine ?) ; pour tous les autres, une anticoagulation par voie orale en post partum d’une durée de 4 à 6 semaines est recommandée. Cas particulier de l’hyperhomocystéinémie qui ne nécessiterait qu’une surveillance clinique avec supplémentation en vitamines B12 et B6.

Les oestrogènes (THS, contraceptif oral,…) sont à éviter. Le risque de premier épisode de thrombose étant multiplié par 4 pour la mutation hétérozygote du F.V Leiden , par 8 pour le déficit en ATIII ; La survenue de thrombose cérébrale fait évoquer une mutation du facteur II.

Les bas de contention sont une bonne mesure préventive.

3.2.PROPHYLAXIE SECONDAIRE

Le risque annuel de récidive est estimé à 0.3% pour les mutations hétérozygotes des facteurs II ou V, et de 1 à 3% pour les déficits hétérozygotes ATIII, PC et PS. Il est très élevé si le premier épisode de thrombose survient sans cause évidente.

Le traitement anticoagulant oral a prouvé son efficacité en terme de réduction du risque de récidive mais aussi sa nocivité quant à la survenue d’un événement hémorragique grave. Le risque de saignement annuel majeur sous anticoagulant oral est de 2 à 3%.

En fonction du patient (âge, mal observance, 1er mois de traitement,…), le risque de décès par saignement majeur est jusqu’à 4 fois plus grand que celui d’épisodes thromboemboliques récidivants. Ce risque d’hémorragie grave peut être réduit par un objectif INR entre 1.5 et 2.

Aussi, en fonction de chaque type de coagulopathie et de patient, c’est le spécialiste qui devra décider de la thérapeutique à adopter et de sa durée ; pour cette dernière il n’existe pas actuellement de consensus : 3, 6 à 12 mois, voire « à vie » ( Ne pas parler de traitement à vie mais de « traitement prolongé » car les méthodes peuvent évoluer dans les années à venir).

Bibliographie :

• Philippe de Moerloose, Françoise Boehlen : Thrombophilies. Rev Prat 2003 ;53 :20-4
• Thromboses veineuses, Pathologie de la coagulation : SFTG Paris Nord, Nov 1998
• Hyperhomocystéinémie : SFTG Paris Nord