Que nous apportent les grands essais dans l'hypertension artérielle? une tentative de clarification (sources diverses)

JP Aubert

 

 

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Principales sources retenues pour ce papier

• Médicaments anti hypertenseurs, La Revue Prescrire, Avril 1999, 19,14, 288-296
• essais thérapeutiques dans l'hypertension artérielle, F. Gueyffier, La Revue du Praticien, 1999;49;5;512-518
• Therapeutic letter (consensus canadien) review and update 1996
• et les textes des grandes études citées dans l'article.

à consulter également sur le sujet:

• 05.99 cr. réunion: Hypertension artérielle
• Diagnostic du syndrôme de Cushing, A. Tabarin,mt endocrinologie vol.1, n°1, mai- juin 1999
• Consensus de l'ANAES sur l'HTA (1998)
• British Hypertension Society guidelines for hypertension management 1999: summary
• Mineralocorticoid hypertension, Paul M Stewart Lancet 1999; 353: 1341-47
• Potentially high prevalence of primary aldosteronism in a primary-care population Lancet 1999; 353: Page 40

Les résultats des grandes études validées

Il y a finalement un nombre restreint de grandes études validées. Voici les grandes données à tirer de ces travaux, de façon très schématique.

Les médicaments les plus étudiés, et actuellement les mieux validés, restent les diurétiques et les bêta bloqueurs

D'une façon générale, le traitement antihypertenseur, par rapport à un placebo, réduit plus l'incidence des AVC que celles des accidents coronariens.

Chez le sujet de moins de 65 ans, non diabétique:

• aucun traitement ne réduit la mortalité gobale
• les diurétiques (essai australien, essai MRC) et les bêta bloquants (essai MRC) réduisent la mortalité par AVC
• les bêta bloquants ont une efficacité comparable aux diurétiques, (c'est à dire nulle) sur la mortalité coronarienne (IPPSH, HAPPY)
• par rapport à un bêta bloquants et aux diurétiques, les IEC sont moins efficaces sur la mortalité par AVC (CAPP)
• Nous n'avons pas de donnée fiable sur les anti hypertenseurs centraux, les anti calciques, les alpha bloquants.

Chez le sujet âgé

• Là aussi, les diurétiques et les bêta bloquants restent les médicaments qui ont le meilleur niveau de preuve d'efficacité
• Les diurétiques (EWPHE, SHEP, STOP, MRC) réduisent très significativement la mortalité par AVC
• Les diurétiques (EWPHE, SHEP, MRC) réduisent (de façon moins certaine) la mortalité par accidents coronariens
• Les diurétiques, éventuellement associés aux bêta bloquants, réduisent la mortalité par insuffisance cardiaque (SHEP, STOP)
• Les diurétiques ( STOP) réduisent la mortalité globale.
• Les bêta bloquants seuls (HEP, STOP) ou associés aux diurétiques (HEP, SHEP, MRC) réduisent également la mortalité par AVC, mais le niveau de preuve est plus faible
• L'analyse complémentaire de l'esai MRC a montré que l'incidence des accidents coronariens et celle des arrêts de traitement pour effets indésirables sont plus faibles sous diurétiques que sous bêta bloquants
• Un essai est disponible sur les inhibiteurs calciques, SYST EUR. Il montre que, versus placebo, la nitrendipine, associée si besoin à un diurétiques ou à un IEC, réduite l'incidence des AVC, des infarctus et des coronaropathies, mais cet essai ne permet pas de distinguer l'effet de la nitrendipine de celui des traitements associés.
• Nous ne disposons pas de donnée concernant les antihypertenseurs centraux, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les alpha bloquants.

Chez le sujet diabétique de type 2

• La donnée principale, issue des études UKPDS et HOT, est que la question essentielle est le niveau de réduction de l'hypertension artérielle, beaucoup plus que le choix du médicament pour y arriver. L'HTA du diabétique doit être contrôlée très rigoureusement.
• Là aussi, l'effet des traitements se fait sentir sur la mortalité par AVC, on ne dispose pas de preuve de réduction de la mortalité coronarienne, ni de la mortalité globale.
• Certains essais (UKPDS, CAPP) montrent un avantage des IEC par rapport aux diurétiques ou aux bêta bloquants (efficacité possible sur la mortalité cardio vasculaire, meilleure protection contre l'insuffisance rénale)
• Dans deux essais (ABCD, FACET), les accidents coronariens ont été plus fréquents sous dihydropyridine que sous IEC.

En cas d'hypertension artérielle compliquée

• Après un AVC, un seul essai est disponible (INDANA), montrant l'intérêt (versus placebo) de l'utilisation d'un diurétique (l'indapamide FLUDEX) pour diminuer le risque de récidive d'AVC: est-ce un niveau de preuve suffisant?
• Après un infarctus du myocarde, on connaît l'efficacité des bêta bloquants, qui diminuent la mortalité globale: ce résultat reste vrai dans le sous groupe des patients hypertendus après leur infarctus (BBPP)
• En cas d'insuffisance cardiaque, on ne dispose que d'essais chez le patient normotendu, montrant l'utilité des IEC: il peut être logique d'imaginer qu'il en est de même chez l'insuffisant cardiaque hypertendu.
• En cas d'insuffisance rénale, les diurétiques hyperkaliémiants sont contre-indiqués, les IEC doivent être manipulés avec prudence. Ils montrent toutefois, dans un essai, un effet préventif chez l'hypertendu, par rapport au placebo ou à d'autres traitements, vis à vis du recours à l'hémodialyse (Giatras et al, Ann int.Med, 1997, 127, 337-345)

Ou en est-on de la polémique sur les anticalciques?

En 1995, Psaty publiait une méta analyse d'un certain nombre de grands essais thérapeutiques dans l'HTA (Psaty B.M. and al, The risk of myocardical infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995, 274, 620-625).

Cet article, très inquiétant, montrait que le traitement de l’HTA par les CCB (CCB: calcium channel blockers= anti calciques) est associé à un risque accru de 60% d’IDM, par rapport aux thiazides et aux bêta bloqueurs. Lorsque les doses sont augmentées, le risque d’IDM diminue avec les bêta bloqueurs, il augmente avec les CCB.

Les canadiens particulièrement intéressés par cette question, ont publié dans leurs recommandations nationales l'analyse de sept essais concernant les anti calciques:
1 Borhani and al. Final outcomes results of fhe MIDAS, JAMA 1996, 276 ,785-791
2 Legaultand al. Nimodipine neuroprotection in cardiac valve replacement report of an aerly terminated trial, Stroke, 1996, 27, 593-598
3 Pahor et al. Long term survival and use of antihypertensive medications in older persons. J. Am. Geriatr. Society, 1995,43,1191-1197
4 Pahor and al. Risk of gastrointestinal haemorrage with calcium antagonists in hypertensive persons over 67 years old, Lancet, 1996, 347, 1061-65
5 Pahor and al. Do calcium channel blockers increase the risk of cancer, Am. J. Hypertension, 1996,9,695-699
6 Packer and al. Ffect of amlodipine on mortality in severe chronic heart failure (PRAISE), N Eng J Med, 1996,335,1107-14
7 Lansheng and al., Shangai trial of nifedipine in the elderly (STONE), Journal of Hypertension, 1996,14,335,1107-14

Essai	type d'essai	evénement étudié	comparatif	drogue de ref ou placebo	CCB	RR
1	RCT	Vasculaire	HCTZ	7.5	12.2	1.63
2	RCT	Mortalité	Placebo	1.3	10.7	8.2
3	Cohorte	Mortalité	Beta bloquants	17.7	29.6	1.67
4	Cohorte	hémorr.dig.	Beta bloquants	6.8	13.9	2.04
5	Cohorte	cancer	Beta bloquants	6.6	13.4	2.03
6	RCT	mortalité	Placebo	42.3	38.9	0.44
7	RCT	tous événts	Placebo	7.1	3.1	0.44

La seule étude qui dans cette sélection plaide nettement pour les CCB est STONE (7), mais elle pose problème méthodologique : simple aveugle, allocation du traitement alterné (non randomisé), réallocation de 74 patients du groupe placebo au groupe nifedipine, perdus de vus (16.5 % sous nifedipine, 21.4 % sous placebo)

Devant ce faisceau d’éléments, le consensus canadien est de réévaluer l’indication des CCB chez tous les patients qui en reçoivent en traitement antihypertenseur, et de ne les maintenir que s’il n’existe pas de traitement alternatif.

A la même époque Girard publiait l'opinion suivante (La lettre du pharmacologue, 1995, vol 9, N°10, 206-211) :
1. Les IC ont-ils donné la preuve épidémiologique d’un effet bénéfique sur les principaux événements cibles de l’HTA (accidents vasculaires cérébraux, accidents myocardiques) ? La réponse est NON
2. En l’absence d’une telle preuve épidémiologique, existe-t-il des motifs théoriques pour craindre que le rapport bénéfice-risque des IC ne soit pas systématiquement favorable à l’hypertendu ? La réponse est OUI.
Dans l’état présent des choses, est-il raisonnable d’utiliser les IC comme traitement de première intention dans l’HTA ? La réponse est NON.

Les rebondissements récents

Récemment, la publication d'un certain nombre de grands essais sur les anticalciques va plutôt dans le sens positif: il semble que ces médicaments ne soient pas des antihypertenseurs pires que les autres, mais aucune étude n'a une méthodologie vraiment adaptée pour répondre à la question qu'a posée Psaty. Une étude, de méthodologie inadaptée, vient faire peser sur les anticalciques un nouveau risque, celui du suicide.

L’étude ABCD: 470 diabétiques de type 2 ont reçu en un essai randomisé double aveugle , nisoldipine ou enalapril. L’objectif de l’essai, qui devait durer cinq ans, était de mesurer l’incidence des événements cardiovasculaires. L’essai a du être interrompu en raison d’une plus forte incidence d’infarctus dans le groupe nisoldipine (RR=7) (the effects of nisoldimine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non insulin dependent diabetes and hypertension, R O Estacio and al, N En J Med 1998 ;338 :645-52)

L’étude HOT: Cette étude ne comportait pas de groupe contrôle sans traitement anticalcique : il est donc très difficile d’en tirer des conclusions. Toutefois ce travail de haut niveau de preuve n’a pas montré d’effet secondaire significatif des médicaments anti calciques.

L’étude de la Nurses Health Study:18635 femmes prenant des traitements à visée cardio vasculaires ont été suivies pendant 6 ans, quant à l’incidence des cancers et à la mortalité correspondante, rapportées aux médicaments pris par ces femmes : l’utilisation d’inhibiteurs calciques ne donne aucune différence d’incidence ou de mortalité des cancers.

Le risque de suicide Dans une étude suédoise dont la méthodologie est critiquable, les habitants de 152 communes suédoises ayant reçu des médicaments cardiovasculaires en 88 et 89 ont été étudiés quant à leur taux de suicide. Parmi toutes les familles de médicaments cardiovasculaires, seul l’usage de CCB est corrélé avec un taux de suicide plus élevé (RR 5.4).

Que faut-il alors penser des anticalciques?
Les conclusions de Girard de 1995 ont certainement pris du plomb dans l'aile:

1. Les IC ont maintenant donné la preuve épidémiologique d’un effet bénéfique sur les principaux événements cibles de l’HTA (accidents vasculaires cérébraux, accidents myocardiques)

2.le rapport bénéfice-risque des IC et-il systématiquement favorable à l’hypertendu ? La réponse est PEUT-ETRE.

Dans l’état présent des choses, est-il raisonnable d’utiliser les IC comme traitement de première intention dans l’HTA ? La réponse nous semble toujours être non, mais les études à venir doivent être suivies avec la plus grande attention.