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PLACE DE LAMIVUDINE DANS LE TRAITEMENT DE L'HEPATITE CHRONIQUE B

Professeur P. MARCELLIN

(lettre du Cisih Bichat-Claude Bernard nov 99)

Résumé: J.C. Bourvitch

 

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à consulter également sur le sujet:

• le site canadien HEPNET
• Le rapport INSERM sur les hépatites
• Vaccination contre l'hépatite B et risque d'affection démyélinisante (SFTG PARIS-NORD)
• Vaccination contre l'hépatite B dans les pays de faible endémicité(SFTG PARIS-NORD)

 

Trois cent cinquante millions de personnes sont porteuses chroniques du virus de l'hépatite B dans le monde, les 3/4 en Asie. Jusqu'en 1998, l'Interféron alpha était le seul traitement ayant démontré un effet bénéfique à long terme, entrainant, après 4 à 6 mois de traitement à la dose de 5 ou 6 MU 3 fois par semaine, 20 à 30% de séroconversion HBe durable. L'Interféron est surtout efficace chez les patients ayant des transaminases élevées, un ADN VHB sérique bas. Les résultats à long terme sont moins bons chez les malades atteints d'une hépatite chronique B avec Ag HBe négatif (virus B mutant) à cause de fréquentes réactivations après l'arrêt du traitement.

 

Les nouveaux antiviraux (analogues nucléosides ou nucléosidiques) inhibiteurs de l'ADN polymérase ou de la transcriptase inverse agissent directement en inhibant rapidement la réplication virale. La Lamivudine (3TC), déjà utilisée depuis plusieurs années dans le traitement de l'infection par le VIH, est le premier antiviral ayant obtenu une AMM pour l'hépatite chronique B.

 

DEFINITION DE LA REPONSE AU TRAITEMENT

 

L'objectif du traitement est d'interrompre la multiplication virale afin d'arrêter l'activité de l'hépatite chronique et de prévenir l'évolution vers la cirrhose et ses complications.

 

Chez les malades atteints d'hépatite chronique B, la réponse au traitement est définie par la négativation de I'ADN viral sérique associé à une séroconversion HBe (négativation de l'Ag HBe et apparition des anticorps anti-HBe). Cette réponse virologique est habituellement associée à une réponse biochimique (normalisation des transaminases) et histologiques.

 

Chez une minorité des patients, le traitement entraine une séroconversion HBs (négativation de l'antigène HBs et apparition des anticorps anti-HBs). On considère qu'elle correspond à une guérison avec disparition des signes d'activité biologique et dans les essais cliniques de phase m, la Lamivudine, administrée per os à la posologie de 100 mg/j, permet d'inhiber la réplication virale de façon spectaculaire chez la majorité des patients (négativation de l'ADN viral sérique). Cet effet inhibiteur de la réplication virale s'accompagne d'une normalisation des transaminases et d'une amélioration histologique. Cependant, le taux de séroconversion HBe n'est que de 17% après un an de traitement, 27% à deux ans et 33% à trois ans, indiquant que dans la plupart des cas un traitement prolongé est nécessaire pour contrôler l'infection virale.

 

Les patients ayant des transaminases élevées (supérieures à fois la normale) répondent mieux. Chez les patients ayant un virus «mutant » (AG HBe négatif), 65% ont un ADN VHB négatif après un an de traitement par Lamivudine. Les résultats à long terme sont moins bien connus. Le principal problème de la Lamivudine est la survenue de résistance virale, liée à l'apparition de virus « mutant ».

 

MECANISMES D'ACTION ET DE RESISTANCE

 

Les traitements prolongés par le Lamivdine sont associés à la sélection de virus mutés dans le gène de la polymérase virale. Ces mutations sont situées au niveau de régions conservées de l'enzyme virale: le type le plus fréquemment rencontré est un double mutant L5l5M dans le domaine B associé à une mutation du site catalytique M539V dans le domaine C, le deuxième type est la mutation M539V. Ces mutations affectent probablement l'interaction entre le 3TC et le site catalytique de l'enzyme virale conférant ainsi une résistance à l'inhibiteur. L'incidence de sélection de mutants est de 23% à 1 an, 38% à 2 ans et 49% après 3 ans de traitement.

 

Dans certains cas, la sélection de ces souches résistantes s'est accompagnée d'une décompensation de la maladie hépatique (chez les malades cirrhotiques).

 

PERSPECTIVES

 

Les virus mutants sont sensibles seulement aux fortes concentrations de Penciclovir, mais gardent une sensibilité à l'Adéfovir et au Lobucavir.

 

Ces deux dernières molécules ont été évaluées récemment dans des essais cliniques de phase II et ont montré des résultats prometteurs avec une diminution des titres viraux sériques de 3 à 4 log en cours de traitement. Cependant, le développement du Lobucavir a été arrêté en raison d'une toxicité chez l'animal. ceci laisse nénnmoins entrevoir la possibilité de multithérapies basées sur l'utilisation de molécules possédant un mécanisme d'action et un profil de résistance différent. La combinaison avec des stratégies d'immunothérapie doit aussi être envisagée dans le but d'accélérer l'éradication du réservoir d'hépatocytes infectés à l'origine des phénomènes de résistance. Les premières études évaluant l'efficacité de l'association InterféronLamiwdine ont montré des résultats comparables à Lamivudine seule. Cependant des études comportaient vraisemblablement des schémas thérapeutiques suboptimaux (administration relativement courte d'Interféron) et d'autres schémas devraient être évalués; par exemple l association de deux médicaments pendant une durée d'un an.

 

CONCLUSION

 

Actuellement le traitement de base de l'hépatite chronique B reste l'Interféron alpha. Chez les malades non répondeurs, le traitement par la Lamivudine doit être discuté. Dans l'avenir, du fait de leur facilité d'administration (per os), le peu d'effets secondaires et leur bonne efficacité antivirale sur le virus sauvage et le virus mutant (pré-C), les analogues nucléosidiques devraient avoir un rôle plus important dans le traitement de l'hépatite chronique B. Leur problème est essentiellement le risque d'apparition de résistances virales lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie.

 

L'utilisation de nouveaux antiviraux (Adéfovir, Entécavir...) en association avec la Lamivudine pourrait, comme dans l'infection VIH, augmenter l'effIcacité antivirale. Des immunomodulateurs (cytokines, vaccinothérapie) pourraient être des adjuvants utiles.

 

 

LAMIVUDINE VERSUS INTERFERON

 

 

LAVIMUDINE	INTERFERON
Voie orale	Voie sous cutanée
Bien tolérée	Mal toléré
ADN VHB élevé ou bas	ADN VHB bas
Effet antiviral rapide	Effet antiviral lent
Mutations fréquentes (échappement)	Mutations rares
Rebond après le traitement	Exacerbation pendant le traitement
Résultats à long terme inconnus	Résultats à long terme connus

CONDUITE A TENIR CHEZ UN MALADE ATTEINT D'HEPATITE CHRONIQUE B

 

PATIENTS NAIFS

 

. Traitement par l'interféron à la dose de 5 ou 6 millions d'unités 3
fois par semaine .

. Dosage de l'ADN VHB 3 mois après le début du traitement:

- Arrêt du traitement en cas d'absence de diminuffon significative

- Poursuite du traitement en cas de diminution significative.

 

PATIENTS NON REPONDEURS

. retraitement par l'interféron

.ou traitement par la Lavimudine (AMM)

.ou traitement par les nouveaux antiviraux (dans le cadre de protocoles thérapeutiques).

 

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