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L'obésité est définie par un indice de
masse corporelle (poids sur taille au carré) supérieur
à 30. Elle touche 7 à 10% de la population française.
L'orlistat
est un puissant inhibiteur des lipases digestives, par analogie
structurale avec les acides gras estérifiés des
triglycérides, substrats des lipases.
La fixation d'une molécule d'orlistat
sur une molécule de lipase digestive en bloque l'activité
de façon irréversible in vivo: l'activité
lipasique se trouve ainsi bloquée pour un temps supérieur
au temps de transit des lipides dans la lumière de l'intestin
grêle. L'activité du produit est stable dans le
temps, sans phénomène d'échappement: son
administration pendant dix semaines à des rongeurs entraîne
un taux constant d'inhibition de l'absorption des graisses.
Pharmacologie
L'orlistat
inhibe spécifiquement les lipases digestives: il n'a pas
d'action sur les autres enzymes telles que les alpha amylases,
les phospholipases A2, la trypsine et la chymotrypsine.
L'orlistat
accélère de façon modeste et non significative
la vitesse de vidange gastrique. La fonction biliaire n'est pas
modifiée. La composition des selles en revanche, est fortement
modifiée, avec importante augmentation de leur proportion
de graisses.
L'orlistat
ne modifie pas la prolifération des cellules de la muqueuse
colique.
Les études de passage systémique du produit
après absorption per os indiquent une absorption digestive
négligeable.
Interactions médicamenteuses
Il n'a pas été décrit d'interaction significative
avec les médicaments anti hypertenseurs tels que l'aténolol,
le captopril, le furosémide ou la nifédipine. Si
un ajustement de la posologie de la pravastatine est suggéré
chez les patients obèses et dyslipidémiques recevant
de l'orlistat
, il n'existe cependant pas de modification significative de
la cinétique de cet hypolipémiant. L'étude
des concentrations des vitamines liposolubles montrent que celles-ci
restent normales.
Schéma d'administration, tolérance.
XENICAL
se présente sous forme de gélules dosées
à 120 mg. La posologie recommandée est de trois
gélules par jour, à prendre au début, au
cours, ou jusqu'à une heure après les 3 principaux
repas. Il existe une relation dose-efffet nette jusqu'à
360 mg par jour.
Des phénomènes d'intolérance digestive
se manifestent au courrs des premières semaines, et régressent
progressivement lorsque le traitement est poursuivi: selles grasses,
molles, impérieuses, abondantes ou liquides, avec flatulences.
Ces phénomènes sont réduits par l'administration
d'un régime pauvre en graisses.
Résultats
En phase 2, 4230 patients ont été inclus dans
7 études multicentriques randomisées en double
aveugle contre palcébo. Quatre études ont duré
deux ans, afin d'évaluer l'efficacité du produit
sur la perte de poids la première année, le maintien
de la perte de poids et la réduction de la repirse pondérale
en association avec le régime d'entretien eucalorique
la deuxième année.
Les patients sous orlistat
ont perdu en moyenne, 10,2% de leur poids corporel initial au
bout de la première année de traitement, dans le
même temps, la perte sous placebo a été de
6,1%. Les résultats des groupes orlistat
sont meilleurs si l'on consdère les patients ayant bien
répondu au régime seul dans la phase initiale.
Dans les études à deux ans, la reprise de poids
a été similaire dans les deux groupes. La moitié
des patients sous orlistat
ont repris moins de 25% du poids perdu, contre 22,7% dans le
groupe placebo. A l'issue de la seconde année, la différence
de poids entre les deux groupes était faible (2,44 kilogs),
mais significative.
Chez les patients hypercholestérolémiques à
l'entrée, la normalisation du profil lipidique a été
obtenue chez 31,8% des patients sous orlistat
. Cette amélioration s'est maintenue au bout de deux ans,
avec une différence de 6,6% entre les deux groupes.
Chez les patients diabétiques, l'amélioration
du contrôle glycémique a permis une réduction
moyenne de 23% de la posologie des sulfamides hypoglycémiants
dans le groupe traité, contre 9% dans le groupe placebo.
La perte de poids chez les patients diabétiques a été
moindre que celle observée dans la population génrérale
(6,2 kgs contre 10,2 kgs).
Lorsqu'il existait une HTA systolique à l'inclusion,
la pression artérielle a plus diminué dans le groupe
orlistat
(-11mm de Hg) que dans groupe placebo (-5 mm Hg). La différence
à un an est significative. En revanche, il n'a pas été
observé de différence significative sur les chiffres
diastoliques des patients présentant à l'entrée
une HTA diastolique.
Conclusion
Au delà des chiffres, on constate que la perte pondérale,
critère majeur d'efficacité du traitement étudié,
reste modeste avec l'orlistat
en regard des résultats obtenus dans le groupe placebo.
Bien que significative, la différence à un an reste
minime (3,9 kgs), et s'amenuise encore à deux ans (2,4
kgs). Les résultats obtenus pour les autres paramètres,
tels que les profils lipidiques, l'équilibre glycémique
ou l'HTA sont soit modestes, soit nuls (HTA diastolique). Ces
différences sont, de plus, obtenues au prix d'un inconfort
digestif marqué au cours des premiers mois de traitement.
Si l'orlistat
ouvre la voie d'une nouvelle classe thérapeutique pour
aider certains sujets obèses, il ne doit être prescrit
qu'à des sujets susceptibles d'obtenir de bons résultats:
perte de plus de 2,5 kgs lors de la phase de régime
seul pendant quatre semaines, puis de 5% du poids corporel dans
les trois premiers mois de traitement.