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23 Janvier 1999 De nouvelles drogues en préparation?

Les bicyclams sont de nouveaux agents anti HIV, dont la découverte initiale a été un peu accidentelle. Ces produits bloquent sélectivement le CXCR4, co récepteur de surface que le virus utilise pour accéder à la cellule porteuse du récepteur CD4 .Le premier produit découvert, JM1657, a été modifié en AMD 3100 par l’adjonction d’un pont aromatique entre les cycles cyclams, augmentant l’efficacité d’un facteur 100. La drogue est très efficace sur HIV 1 et HIV 2, mais non sur le SIV. Son point d’action se situe au moment de la fusion membranaire. On cherche à produire des mutants résistants, pour mieux identifier la cible exacte. La production de mutants résistants est significativement plus difficile que pour les RTI, ce qui est intéressant à priori. La plupart des mutations de résistance concernent la structure de la glycoprotéine gp 120, spécialement la boucle V3. Des études poussées ont montré que le produit agissait uniquement sur les virus qui utilisaient le co récepteur CXCR4, et non contre ceux qui utilisaient le co récepteur CCR5. Des travaux utilisant des anticorps dirigés contre CXCR4 ont confirmé cette hypothèse.Aucune étude n’a pour l’instant été menée in vivo sur cette classe thérapeutique.

Prodrogues de nucléotides

Les analogues nucléosidiques sont très largement utilisés dans l’infection par le VIH, mais avant d’exercer leur activité inhibitrice, ils doivent être métabolisés en dérivés triphosphates par trois kinases successives, dont la première est hautement sélective. Les prodrogues de nucléotides shuntent la première kinase, et évitent la dégradation enzymatique des nucléosides. La base de leur utilisation est que de nombreux nucléosides ne sont pas de bons substrats pour la première kinase, et peuvent donc être rapidement détruits par catabolisme. Le but du jeu est d’augmenter l’activité biologique du nucléoside parent, et d’étendre son activité. Deux prodrogues de nucléotides sont en cours d’essais, l’adefovir, et le bis-POC PMPA.

Dans des études sur l’animal, ces médicaments ont montré des caractéristiques intéressantes, telle qu’une bonne pénétration intra cellulaire, une stabilité face au suc gastrique, une bonne bio disponibilité, et apparemment pas de toxicité additionnelle. Aucune étude chez l’homme n’est actuellement disponible.Source : International Conference on the discovery and clinical development of antiretroviral therapies

rapporté par:

http://www.healthcg.com/hiv/confs/icdcd98/

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